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1、Esbriet(吡非尼酮pirfenidone)使用说明书2014年第一版批准日期： 2014年10月15日；公司：InterMune，Inc.FDA药品评价和研究中心药物评价II室主任说：“对有特发性肺纤维化患者，一种严重 ，慢性肺病，Esbriet提供一种新的治疗选择” 。“我们将通过批准影响治疗公共卫生条件的产品继续帮助推动先进药物治疗”。快速通道，优先审评，孤儿产品，和突破性治疗指定。http:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022535s000lbl.pdf处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用ESBRIET所需
2、所有资料。请参阅ESBRIET 完整处方资料。ESBRIET(吡非尼酮pirfenidone)胶囊，为口服使用美国初始批准：2014适应证和用途ESBRIET是一个吡啶酮适用为特发性肺纤维化(IPF)的治疗。(1)剂量和给药方法 推荐剂量：801 mg(三粒胶囊)每日三次与食物服用。(2) 治疗开始时，每天剂量滴定调整至每天9粒胶囊完全剂量跨越14天期间如下： 为处理不良反应考虑暂时减低剂量，治疗中断，或终止，.(2.3，5.1，5.2，5.3) 治疗前，进行肝功能检验。(2.1)剂型和规格胶囊：267 mg(3)禁忌证无警告和注意事项 肝酶升高：用ESBRIET曾发生ALT，AST，和胆红素
3、升高。监视ALT，AST，和胆红素治疗前和期间。可能需要暂时减低剂量或终止。(2.1，5.1) 光敏性和皮疹：用ESBRIET曾注意到光敏性和皮疹。避免暴露至日光和日光灯。每天穿防晒和防护服。可能需要暂时减低剂量或终止。(5.2) 胃肠道疾病：用ESBRIET曾发生恶心，呕吐，腹泻，消化不良，胃食管反流病，和腹痛。可能需呀暂时减低剂量或终止。(5.3)不良反应最常见不良反应(10%)是恶心，皮疹，腹痛，上呼吸道感染，腹泻，疲乏，头痛，消化不良，眩晕，呕吐，厌食，胃食管反流病，鼻窦炎，失眠，体重减轻，和关节炎。(6.1)报告怀疑不良反应，联系InterMune电话1-888-486-6411或F
4、DA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.药物相互作用CYP1A2的中度(如，环丙沙星ciprofloxacin)和强抑制剂(如，氟伏沙明fluvoxamine)增加ESBRIET的全身暴露和可能改变ESBRIET的不良反应图形。ESBRIET给予前终止氟伏沙明或减少至1粒胶囊1天3次。使用环丙沙星考虑减低剂量。(7.1)特殊人群中使用 肝受损：监视不良反应和必要时考虑剂量调整或终止。有严重肝受损患者建议不使用ESBRIET。(8.6，12.3) 肾受损：监视不良反应和考虑剂量调整或必要时终止。有肾病终末期用透析患者建议不使用ESBRIET，(8.7，12
5、.3) 吸烟者：吸烟者曾注意到减低暴露，可能改变ESBRIET的疗效图形。(8.8)完整处方资料1 适应证和用途ESBRIET是适用为特发性肺纤维化(IPF)的治疗。2 剂量和给药方法2.1 ESBRIET给药前检验用 ESBRIET治疗开始前进行肝功能检验见警告和注意事项(5.1)，2.2 推荐剂量推荐的ESBRIET每天维持剂量为801 mg(t三粒267 mg胶囊)1天3次与食物总共2403 mg/day。在每天相同时间服用剂量。治疗开始，点滴调整至每天9粒胶囊，完全剂量跨越14天期间如下：建议对任何患者不用剂量超过2403 mg/day(9胶囊每天)。2.3 由于不良反应调整剂量患者丢
6、失14天或更多天ESBRIET应重新-开始治疗通过进行初始2-周滴定调整方案至完全维持剂量见剂量和给药方法(2.2)。对治疗中断小于14天，可恢复中断前剂量。如患者经历重要不良反应(即，胃肠道，光敏性反应或皮疹)，为解决症状允许考虑暂时减低剂量或中断ESBRIET 见警告和注意事项(5.1，5.2，5.3)。由于肝酶升高调整剂量当表现肝酶和胆红素升高可能还需要剂量调整或中断。对肝酶升高，调整剂量如下：如一例患者出现 3 但 5 正常上限(ULN) ALT和/或 AST无症状或高胆红素血症开始ESBRIET治疗后： 终止混杂药物，除外其他原因，和严密监视患者。 当临床指示时重复肝化学检验。 可能
7、用每天完全剂量维持，如临床上适宜，或减低或中断(如，直至肝化学检验在正常界限内)与当耐受时随后重新滴定调整至完全剂量。如一例患者出现 3 但 5 ULN ALT和/或AST伴症状或高胆红素血症： 永久地终止ESBRIET。 患者不要再次用ESBRIET。如一例患者出现 5 ULN ALT和/或 AST： 永久地终止ESBRIET。 患者不要再次用ESBRIET。2.4由于药物相互作用剂量调整强CYP1A2抑制剂(如，氟伏沙明，依诺沙星enoxacin)减低ESBRIET至一粒胶囊1天3次。中度CYP1A2抑制剂(如，环丙沙星)与使用环丙沙星在剂量750 mg每天2次，减低ESBRIET至2粒胶
8、囊1天3次。3 剂型和规格胶囊：267 mg，白色，硬明胶胶囊，在胶囊帽上以棕色油墨印有“InterMune”和“267 mg”。4 禁忌证无。5 警告和注意事项5.1 肝酶升高用ESBRIET治疗患者中曾报道ALT和AST增加 3 ULN。罕见地这些曾伴随胆红素同时升高。在三项3期试验中用ESBRIET 2403 mg/day治疗患者比安慰剂患者有较高ALT或AST升高 3 ULN的发生率(分别3.7%相比0.8%)。在ESBRIET 2403 mg/day组ALT或AST升高 10 ULN 发生0.3%患者和安慰剂组0.2%患者。用调整剂量或治疗终止ALT和AST增加 3 ULN被逆转。没
9、有报道肝移植或由于肝脏衰竭死亡病例与ESBRIET相关。但是，转氨酶升高和升高的胆红素组合无观察证据一般地被认为是严重肝损伤重要预测指标，在有些患者中可能导致死亡或需要肝移植。在所有患者中开始用ESBRIET治疗前进行肝功能检验(ALT，AST，和胆红素)，然后头6个月每月和其后每3个月。对肝酶升高可能需要剂量调整或中断见剂量和给药方法(2.1，2.3)。5.2 光敏性反应或皮疹在三项3期研究中用2403 mg/dayESBRIET治疗患者有光敏性反应(9%)与用安慰剂患者治疗(1%)比较较高发生率。光敏性反应多数发生在开始6个月期间。指导患者避免或暴露至日光(包括日光灯)最小化，使用防晒霜(
10、SPF 50或更高)，和穿防止日光暴露衣服。此外，指导患者避免同时用已知致光敏性药物。有些光敏性反应或皮疹病例可能需要减低剂量或终止见剂量和给药方法(2.3)。5.3 胃肠道疾病在临床研究中，在ESBRIET治疗组患者比服用安慰剂患者更频地报道恶心，腹泻，消化不良，呕吐，胃食管反流病，和腹痛胃肠道事件。在2403 mg/day组18.5%患者需要对胃肠道事件剂量减低或中断，与之比较安慰剂组患者为5.8%；在ESBRIET 2403 mg/day组2.2%患者由于某种胃肠道事件终止治疗，相比较安慰剂组为1.0%。最常见(2%)导致剂量减低或中断胃肠道事件是恶心，腹泻，呕吐，和消化不良。在治疗疗程
11、中早期胃肠道事件发生率最高(初始3个月期间发生率最高)和随时间减低。胃肠道不良反应的有些病例需要剂量调整见剂量和给药方法(2.3)。6 不良反应说明书的其他节中更详细讨论以下不良反应： 肝酶升高见警告和注意事项(5.1) 光敏性反应或皮疹见警告和注意事项(5.2) 胃肠道疾病见警告和注意事项(5.3)6.1 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在临床试验中在多于1400例受试者中曾评价吡非尼酮的安全性有超过170例受试者暴露于吡非尼酮共5年以上。在3项随机化，双盲，安慰剂-对照试验(研
12、究1，2,和3)研究 ESBRIET其中总共623例患者接受2403 mg/day ESBRIET和624例患者接受安慰剂。受试者年龄范围从40至80岁(均数年龄67岁)。大多数患者是男性(74%)和高加索人(95%)。在这些3项试验中对ESBRIET暴露均数时间是62周(范围：2至118周)。在推荐剂量2403 mg/day，用ESBRIET患者14.6%与之比较用安慰剂9.6%因为一种不良事件永久地终止治疗。最常见(1%)不良反应导致终止为皮疹和恶心。最常见(3%)不良反应导致剂量减低或中断是皮疹，恶心，腹泻，和光敏性反应。表2中列出最常见不良反应有发生率10%和ESBRIET比安慰剂治疗
13、组更频。ESBRIET-治疗患者不良反应发生5至10%和比安慰剂更常见是光敏性反应(9%相比1%)，食欲减退(8%相比3%)，瘙痒(8%相比5%)，无力(6%相比4%)，味觉障碍(6%相比2%)，和非-心胸痛(5%相比4%)。6.2 上市后经验除了从临床试验鉴定的不良反应在批准后使用吡非尼酮期间曾鉴定以下不良反应。因为这些反应是从大小不确定的人群自愿报告，并不是总能可靠估算它们的频数。血液和淋巴系统疾病粒细胞缺乏免疫系统疾病血管水肿肝胆疾病随ALT和AST增加组合胆红素增加。7 药物相互作用7.1 CYP1A2抑制剂吡非尼酮是主要地通过CYP1A2被代谢(70 to 80%)与次要来自其他CY
14、P同工酶包括CYP2C9，2C19，2D6和2E1的贡献。强CYP1A抑制剂建议ESBRIET和氟伏沙明或其他强CYP1A2抑制剂(如，依诺沙星)不同时给药因为它对ESBRIET显著增加暴露见临床药理学(12.3)。ESBRIET的给药前应终止氟伏沙明或其他强CYP1A2抑制剂使用和ESBRIET治疗期间避免。在氟伏沙明或其他强CYP1A2抑制剂是唯一选择药物事件中，建议减低剂量。需要时监视不良反应和考虑终止ESBRIET见剂量和给药方法(2.4)。中度CYP1A抑制剂ESBRIET和环丙沙星(一种CYP1A2的中度抑制剂)的同时给药中度地增加对ESBRIET暴露见临床药理学(12.3)。如不
15、能避免用环丙沙星在剂量750 mg每天2次，建议剂量减低见剂量和给药方法(2.4)。当使用环丙沙星剂量250 mg或500 mg每天1次时严密监视患者。同时CYP1A2和其他CYP抑制剂药物或药物的组合是中度或强抑制剂CYP1A2和1种或以上涉及ESBRIET代谢的其他CYP同工酶(即，CYP2C9，2C19，2D6，和2E1) ESBRIET治疗前应被终止和避免ESBRIET期间使用。7.2 CYP1A2诱导剂ESBRIET和某种CYP1A2诱导剂的同时使用可能减低ESBRIET暴露和这可能导致丧失疗效。因此，ESBRIET治疗前终止使用强CYP1A2诱导剂和避免ESBRIET和某种强CYP1A2诱导剂同时使用见临床药理学(12.3).8 特殊人群中使用8.1 妊娠致畸胎作用：妊娠类别C.在妊娠妇女中没有ESBRIET的适当和对照良好研究。在大鼠和兔中吡非尼酮没有致畸胎性。因为底物生殖研究往往不能预测人反应，只有如获益胜过对患者风险妊娠期间才应使用ESBRIET
