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1、教案首页第 2 次课 授课时间 2007.3.22 教案完成时间： 2007.3.4 课程名称临床药理学年级2004专业、层次本 科授课教师葛金芳专业技术职务讲师授课方式（大、小班）大班学时2授课题目（章，节）第8章 妊娠期合理用药基本教材或主要参考书1. 临床药理学（第3版） 徐叔云主编2. 实用妇产药物治疗学 郭燕燕主编3. 妇产科合理用药 王少华主编4. 内科学（第5版）教学目的与要求：1、 掌握妊娠期药代动力学特点2、 掌握药物经胎盘对胎儿及新生儿的药理作用3、 掌握妊娠期常用药物4、 掌握分娩期及哺乳期临床合理用药原则大体内容与时间安排，教学方法：1、 妊娠期药代动力学特点 1 5分
2、钟2、 药物在胎盘的转运 15分钟3、 胎儿的药代动力学特点 15分钟4、 妊娠期合理用药问题 15分钟5、 妊娠期常用药物 5分钟6、 分娩期临床用药 5分钟7、 哺乳期临床合理用药 5分钟8、 总结 5分钟教研室审阅意见： （教研室主任签名） 年 月 日（教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配第一节 妊娠期药代动力学特点 因胎儿生长发育的需要，孕妇体内各系统发生一系列适应性的生理变化。胎儿、胎盘的存在及激素的影响。药物在孕妇体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，均有不同程度的改变。 l. 药物的吸收 药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期间胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力
3、减退，肠蠕动减慢、减弱、使口服药物的吸收延缓，吸收峰值后推且峰值常偏低。另外，早孕时有些呕吐频繁的孕妇其口服药物的效果更受影响。 2药物的分布 妊娠期孕妇血容量约增加3550，血浆增加多于红细胞增加，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000m1，故妊娠期药物分布容积明显增加。 3药物与蛋白结合 妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大。妊娠期很多蛋白结合部位被内分泌素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。体外试验表明妊娠期药物非结合型增加的常用药有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等。 4药物的代谢 妊娠期肝微粒体酶活性有
4、较大的变化。妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物排出减慢，从肝清除速度减慢；妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。 5药物的排泄 孕妇随心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50，肌酐清除率也相应增加，从肾排出的过程加快，尤其某些主要从尿中排出的药物，如注射用硫酸镁、地高辛和碳酸锂等。但晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，又使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积。妊娠期药代动力学特点 15分钟强调妊娠期药代动力学特点 （教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配第二节 药物在胎盘的转运 在妊娠的整个过程中，母体
5、-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。 一、药物在胎盘的转运部位 胎盘功能极为复杂。它不但有代谢和内分泌功能，且具有生物模特性，故相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。妊娠晚期时VSM厚度仅为早期妊娠的10左右。二、胎盘转运药物的方式 1简单扩散作用 葡萄糖等的转运即属此类型。 2主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等，在胎儿血中浓度均高于母血，通过此形式经胎盘转运。 3
6、胞饮作用 药物可通过合体细胞吞饮作用进入胎体。三、药物通过胎盘的影响因素 胎盘对药物转运的程度和速度受以下因素影响： 1. 药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。如安替比林，硫喷妥钠。 2. 药物分子的大小 小分子量如250500药物比大分子量的扩散速度快，易通过胎盘。 3药物的离解程度 离子化程度低的经胎，盘渗透较快。 4与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。 5胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响，如孕妇患感染性疾病，合并糖尿病、妊娠高血压症等，使胎盘的渗透及转运发生变化，使正常情况下不易通过胎盘屏障的药物变得容易通过。 15分钟举例说明
7、药物在胎盘的转运（教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配第三节 胎儿的药代动力学特点 尤其当并用苯巴比妥时，药酶被诱导，苯妥英钠转化量增多，致畸作用也增强。 1药物在胎儿体内的吸收 2胎儿药物分布 3胎儿的药物代谢 4胎儿的药物排泄 妊娠1114周开始胎儿肾虽已有排泄功能。 5胎儿药物治疗学 为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题胎儿治疗学。如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常，用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃样变等。胎儿的药代动力学特点 15分钟（教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配第四节 妊娠期合理用药问题 孕妇用药治疗疾病，使其尽早痊愈，有利于胚胎和胎儿的生长发育，但
8、所用药物有时却对胚胎、胎儿有损害，其损害程度又与用药时的胎龄密切有关。不同孕期用药适应证常常不同，不同孕期用药时对胎儿的损害也有很大差别。 1妊娠早期用药 受精卵着床于子宫内膜前谓之着床前期。此期虽然对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，此期曾短期服用少量药物，不必过分忧虑。关键在于受孕后的312周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，药物影响此过程，可能导致某些系统和器官畸形。妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。 (1)用药与致畸的关系：畸形主要发生在器官形成期。妊娠4个月以后，胎儿绝大多数器官已形成，药物致畸的敏感性降低，虽然不致造成
9、严重畸形，但对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损；神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。此外，有些药物对胎儿的致畸不良影响，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致生殖道畸形或阴道腺癌，至青春期才明显表现出来。 (2)药物致畸性的评定：致畸因素很多，致畸原因往往不明确。现将经临床实践证明有致畸作用的药物简述如下： 乙醇 早孕期日用量超过2g/天，先天畸形发生率增加23倍。 抗肿瘤药物 如白消安、苯丁酸氮芥、消卡芒芥、氮芥、环磷酰胺等；甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，硫嘌呤，溶癌灵等。 抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等。 性甾体激素 如乙烯雌酚、氯米芬
10、等。 戊酸钠、三甲双酮、苯妥英钠、沙立度胺(反应停)及香豆素类，(如 15分钟强调妊娠期合理用药原则（教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配华法林)。这些药物应列为早孕期禁忌应用之列。但上述列举的资料是不全面的。因未列入的并非无致畸性而已列入的也未必是致畸性最强的。另外，具有致畸性能药物应用后是否出现畸形与孕妇暴露与该药时间长短、剂量大小、胎龄等均有关系。 (3)药物对胎儿危害的分类标准：美国药物和食品管理局于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。B类：动物实验显示杜
11、胜任查危害，但临床研究菜丽证卖了或动物实验未发现有致畸作用，但无临床验证资料。多种临床常用药属此类，例如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。 D类：临床有一定资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替之药物，其效益明显超过其危害时，再考虑应用，如抗惊厥药苯妥英钠，以及链霉素等。X类：证实对胎儿有危害，为妊娠期禁用的药物。 2中期和晚期妊娠用药问题 妊娠中晚期，药物对胎儿的致畸可能性减少。药物的不良影响主要表现在牙、神经系统和女性生殖系统，此时期用药要根据用药适应证权衡
12、利弊做出选择。 3妊娠期用药原则 单药有效的避免联合用药，有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药，小剂量有效的避免用大剂量。早孕期间避免使用C类、D类药物。若病情急需，要应用肯定对胎儿有危害的药物，则应先终止妊娠，再用药。（教案续页）基 本 内 容辅助手段和时间分配第五节 妊娠期常用药物 市场上的药物品种繁多及妊娠期的特殊性，使临床医师在妊娠期用药的复杂性增加。为叙述方便，将常用的若干药物分别介绍如下。 1抗感染药物 在妊娠全过程中，孕妇发生细菌性、真菌性、寄生虫或病毒感染的机率并非罕见。 (1)抗生素 大部分的抗生素属于A类或B类，一般来讲对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。但
13、有些抗生素对胎儿的不良影响要引起足够重视，如链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；氯霉素可导致“灰婴综合征”；四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；呋喃妥因可能导致溶血；磺胺类药物在胎儿体内与胆红素竞争蛋白，可能导致核黄疸。这些药物妊娠期不宜应用。 (2)抗真菌药应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有明显不良影响。但灰黄霉素可致连体双胎；酮康唑可对动物致畸，虽人类中无证据，如孕妇确有应用指征(如真菌性败血症危及孕妇生命)，需衡量利弊作出决定，本品可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疽的机率，应慎用。 (3)抗寄生虫病药 滴虫性阴道炎更为常见旷对硝基咪唑类如替硝唑、甲硝唑的应用，有争议。甲硝唑在动物有致畸
14、作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；而氯喹的安全性相对大些，在东南亚疟疾高发区用的机会多扩利大于弊。 (4)抗病毒药 病毒感染的治疗中，抗病毒药物的安全性，临床资料不多。如利巴韦林(病毒唑ribavirin，RBV)，阿昔洛韦(acyclovir)，阿糖腺苷(vidarabine)，更昔洛韦(ganciclovir)等可用于重症全身性病毒感染。某些孕期病毒感染可引起胎儿宫内感染，导致流产、畸形、胎死宫内、胎儿宫内发育迟缓、新生儿期感染或青春期发育障碍，孕期是否应用抗病毒治疗值得进一步探讨。妊娠期常用药物 5分钟掌握常用药物基 本 内 容辅助手段和时间分配
