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1、妊娠期糖尿病发病机理与炎症因子妊娠期糖尿病(GDM)是指在妊娠过程中首次发现或发生不同程度的葡萄糖不耐受或糖耐量异常,但并不排除在妊娠前已存在糖耐量异常,只是妊娠后才发现的可能。关于其发病机制,Burt3于1956年第1次提出妊娠期存在胰岛素抵抗的观点。这种抵抗作用于孕24-28周快速增强,32-34周达到高峰,分娩后逐渐消失。Catalano等4进行葡萄糖钳夹实验后发现妊娠期间胰岛素敏感性较受孕前显著下降,胰岛素介导的葡萄糖摄取处理能力明显降低。因此推断正常妊娠时胰岛素分泌增加,胰岛素的降血糖作用在孕晚期较孕早期减弱,糖耐量减低,这一事实提示妊娠是一种胰岛素抵抗状态。近年来大量研究表明妊娠期
2、糖尿病是一种炎症疾病，炎症因子在胰岛素抵抗机制中起到重要作用。1 炎症因子的概况：广义的炎症因子包括了代谢综合征有关的各种细胞,细胞因子和蛋白质成分,同时也体现出免疫与脂肪内分泌,凝血纤溶系统的相互作用与联系。炎症因子包括:免疫炎症反应细胞,如白细胞;急性期反应蛋白,如CRP;细胞因子,如TNFa、IL系列，IGF;凝血因子,如纤溶酶原激活物抑制物1和凝血因子VIII，VII;脂肪因子,如脂联素,抵抗素;其它,如唾液酸,血清类粘蛋白,淀粉样物质,内皮粘附分子和新近发现的Tanis蛋白。其中急性期反应蛋白、细胞因子、脂肪因子等在妊娠期糖尿病胰岛素抵抗机理中的作用研究较多，总结如下：1急性期反应蛋
3、白炎症反映的最重要的指标是CRP,它是一种血浆蛋白,主要由IL26诱导在肝实质细胞产生。具有识别外来病源体和破坏宿主细胞,通过经典的补体激活途径和噬菌作用来清除宿主细胞的功能。在正常人体含量甚微,当人体处于感染、外伤、炎症病变时,CRP急剧上升,是反应炎症的非特异性的敏感指标。近来,越来越多的证据表明CRP与胰岛素抵抗、糖尿病、大血管并发症的发生和发展有关,进一步证明糖尿病是炎症性疾病的假说。GDM妇女被认为是具有发展成2型糖尿病的高风险的妇女,代表了疾病自然病程的早期阶段。其与CRP的相关性的研究也有报道,Myles1对妊娠早期(1011周)的2251人进行了一项关于C反应蛋白与GDM关系的
4、前瞻性研究。结果发现,在妊娠早期CRP水平显著升高的孕妇随后发展成GDM的相对危险度是对照组的3.2倍,发展成GDM的妇女与对照组相比CRP水平显著升高,有意义。说明母体的炎症反应在妊娠早期就已经建立,而有较高CRP水平的妇女更可能发展成GDM和先兆子痫。但Retnakaran2则在其研究中发现母体血浆CRP与GDM之间没有相关性而与妊娠前的BMI显著相关。由于CRP与2型糖尿病的显著相关性,同时GDM与2型糖尿病又存在着相似的发病机制,因此CRP与GDM的相关性还有待于大量的临床实验进一步研究。GDM患者CRP水平增高的可能机制为:（1）胰岛素抵抗。胰岛素对于肝脏急性时相蛋白的合成具有不同的
5、作用,可促进白蛋白的合成而抑制纤维蛋白原和CRP的合成,而胰岛素抵抗,胰岛素敏感性降低则会抑制胰岛素的生理作用,导致CRP的合成增加。胰岛素抵抗时TNF2A表达和循环中浓度是增高的,作用于肝脏导致CRP增加;（2）胰岛素分泌不足。高血糖可促进胰岛细胞分泌IL26,大量的IL26可以引起胰岛2B细胞死亡,同时IL26可刺激血管内皮因子的释放,使平滑肌细胞增生和内皮细胞通透性增加早期血管受损表现,大量的IL26作用于肝脏使CRP生成增加。2细胞因子2.1 生长激素胰岛素胰岛素样生长因子轴IGF是结构与胰岛素相似的单链碱性多肽,其结构有45%与胰岛素相似,具有促进生长发育、促进物质代谢及降糖作用。妊
6、娠期IGF主要由母体肝脏、胎盘和胎儿共同分泌,母体和胎儿内分泌性的IGF具有增强胎盘血管生成、增加胎盘血流量、维持妊娠和胎儿养分供给等作用。母体IGF不能透过胎盘进入胎儿血循环,母体和胎儿IGF是两个相对独立的系统。胎儿循环中的IGF来自胎儿组织和胎盘,对胎儿生长发育起主要的调节作用5。胎儿体内有一个由葡萄糖-胰岛素-IGF组成的生长轴,它是调节胎儿生长发育的中心环节,而经典的下丘脑-垂体-生长激素轴则主要参与出生后生长发育的调节6。IGF2作为重要的细胞生长因子,其脐血水平与胎儿生长发育直接相关,认为脐血IGF2水平可作为评价胎儿生长发育的临床指标4。近年来许多学者的研究认为GDM与生长激素
7、胰岛素胰岛素样生长因子轴失常有关。正常妊娠时,胰岛素敏感性较孕前下降50%60%,胰岛素糖处理能力下降约50%。为维持正常的血糖水平,胰岛素分泌代偿性增加2215倍【2】。故妊娠是一种生理性IR状态,这有助于胎儿的营养供应。GDM患者可能在正常孕妇孕晚期表现的/生理性IR0的基础上,附加一种慢性IR。IGF2参与GDM的形成,可能是通过胰岛素抵抗这条途径,使生长激素-胰岛素-胰岛素样生长因子轴失常导致8。近来国内也有报道,脐血IGF2水平明显增高的GDM妇女易娩出大于胎龄儿或巨大儿,从而推断脐血IGF2参与了巨大儿的病理生理过程9。22 TNF-：妊娠期糖尿病者血游离脂肪酸较非糖尿病妊娠者高,
8、这可能是一种正常生理性适应现象。它使孕妇的能量代谢由糖的氧化转为脂肪的氧化,以便将节省的葡萄糖为胎儿生长发育提供能源之用。TNF-在此作为一种脂肪(和)或肌肉细胞源性的细胞因子,在胰岛素抵抗和肥胖机制中受到极大关注。有作者研究发现TNF-在胰岛素抵抗的肥胖鼠的脂肪细胞中广泛存在过度表达,而在注射谷氨酸钠引起的无胰岛素抵抗的肥胖鼠的脂肪细胞中表达却并不增高,提示TNF-并非由于高血糖或代谢紊乱所致,而与胰岛素抵抗有关5。近来大量研究表明TNF-所致胰岛素抵抗的机制可能为抑制胰岛素受体自身磷酸化,抑制脂肪细胞及肌肉组织胰岛素受体底物-1及2酪氨酸磷酸化、促进丝氨酸磷酸化,降低磷脂酰肌醇-3激酶的活
9、性等。本研究结果显示GDM组血清TNF-水平及胰岛素抵抗指数均明显高于对照组,而且TNF-水平与胰岛素抵抗指数呈中度正相关,推测TNF-可能与升高的孕激素和皮质醇协同作用,参与妊娠胰岛素抵抗的发生,加重了妊娠期糖尿病的病理生理改变。妊娠期间,TNF-主要来源于胎盘,对于维持正常妊娠具有一定作用.有关肿瘤坏死因子在患者胰岛素抵抗中的病理生理作用,等3研究发现患者血清TNF-浓度、TNF-可溶性受体、肽水平、肽/血糖比值与体重指数之间存在显著的正相关,提示患者血清中的脂肪细胞因子TNF-及其受体对的发生起重要作用.本研究结果显示,血清TNF-水平由NGT到GIGT和GDM显示逐步递增,TNF-与F
10、INS、HOMA-IR、HBCI存在显著性正相关,提示TNF-的过度表达是导致患者程度加剧的重要因素之一.有关TNF-介导患者可能的途径包括:(1)TNF-可导致胰岛素受体底物IRS-1的丝氨酸磷酸化,并使之成为胰岛素受体酪氨酸激酶的抑制剂,从而抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化.(2)TNF-可下调葡萄糖转运因子GLUT-4,抑制胰岛素刺激的葡萄糖转运,上调GLUT-1增加基础葡萄糖的摄取,后者反馈性地抑制GLUT-4的跨膜转运,使胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少.(3)TNF-还可通过与其他脂肪细胞因子(如瘦素)协同作用介导.3脂肪因子近年来研究发现脂肪组织不仅是能量储备器官,而且还是一个重要的内分泌
11、器官.脂肪细胞分泌的瘦素、TNF-、抵抗素等一系列生物蛋白因子,通过内分泌、旁分泌、甚至血液循环作用于远处的靶器官,参与能量的代谢与平衡,导致肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化等疾病的发生11.3.1 瘦素：有关瘦素与妊娠期糖脂代谢异常的关系,有学者研究发现瘦素水平的升高与发生风险正相关;与瘦素水平14.3mg/L相比,妊娠期瘦素水平31.0mg/L时发生的风险高4.7倍;在母体血清瘦素水平增高和发生的风险之间存在显著性线性趋势,血清瘦素每增加10mg/L,发生的风险则相应增加20%12.本研究显示血清瘦素水平由NGT到GIGT和GDM呈逐步增高态势,瘦素水平与FINS、HOMA-IR、HBCI显
12、著正相关,多元回归分析显示是影响瘦素水平的独立因素.说明同时存在高胰岛素血症、高瘦素血症、胰岛素抵抗(IR)和瘦素抵抗.3.2抵抗素：由于研究结果的差异,抵抗素与代谢综合征之间的关系目前争议最大.等14研究显示2型糖尿病血浆抵抗素浓度增高,但与和肥胖无关.有学者研究发现,腹部皮下脂肪组织抵抗素浓度与大网膜脂肪组织相似,均明显高于大腿的脂肪组织,证明中心性肥胖增加2型糖尿病的风险15.与一般肥胖不同,妊娠期糖尿病患者更多表现为中心性肥胖,腹部皮下脂肪组织和腹内脂肪组织增加更多,体脂含量更高,所以抵抗素水平增高更为显著.4 其他参考文献1 乐 杰.妇产科学M.第6版.北京:人民卫生出版社,2004
13、:159-160.2 LindaA,Barbour. New concepts in insulin resistance of pregnancy and gestational diabetes: long 2 term implications form other and offspring J.J Obstet Gynaecol, 2003,23(5):545.3BurtRL. Peripheral utilization of glucose in pregnancyinsulin resistance.Obstet Gynecol,1956,2:658-665.4 Catalan
14、oPM, TyzbirED, WolfeRR,etal. Carbohydrate metabolism during pregnancy in control subjects and women with gestational diabetes. Am J Phsiol,1993, 264:60-67.5 HotamisligilGS, ShargillNS, SpiegelmanBM. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance.
15、Science,1993,259 (5091):87-91.11 fasshauer m,paschke r. regulation of adipocytokins and insulin resistanec,diabetologia,2003,46(12):1594-1603.12 qiu c,Williams ma,vadachkoria s,et al.increase maternal plasma leptin in early pregnancy and risk of gestational diabetes mellitus. Obste gynecol,2004,103(
16、3):519-525.13 胰岛素抵抗在发病机制中的作用。胰岛素抵抗是指一定量的胰岛素浓度不能影响预计的营养物质代谢和在靶组织(主要指肌肉、脂肪、肝组织)的生物反应。Akbay等【5】应用模拟体内葡萄糖生理性刺激评价胰岛素反应,患者指数高于正常糖耐量妊娠组,分别为2.041.74和1.081.22(P0.05)。研究显示患者高于正常孕妇,超过孕晚期生理性胰岛素抵抗,提示妇女还有潜在的及可能是慢性的胰岛素抵抗。本研究中发现孕妇的空腹血糖及空腹胰岛素均较高,表明时机体可使较高的空腹血糖降低,胰岛B细胞需要分泌更多的胰岛素,以维持血糖在相对正常的范围内。本研究同时测定了组及糖耐量正常孕妇组胰岛素抵抗指数,发现组-较正常糖耐量孕妇增高,提示胰岛素敏感性下降,的孕妇胰岛素敏感性低于正常糖耐量孕妇。另外
