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1、编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第1页 共1页软胶囊研制平台(从配方设计到产品中试)一、难 溶 于 水 的 药 物 1 在 胃 液 和 肠 液 中 不 溶 解2 药 物 溶 出 率 低3 药 物 在 胃 肠 道 的 吸 收 不 恒 定4 药 物 的 生 物 利 用 度 差5 药 物 口 服 后 疗 效 不 明 显二、软 胶 囊 的 优 点1 适 用 于 水 不 溶 性 药 物 的 给 药2 药 物 的 均 匀 性 优 于 硬 胶 囊 和 片 剂3 改 善 易 于 氧 化 的 药 物 的 稳 定 性4 掩 盖 不 良 气 味5 减 少 药 物 的 刺 激 性6
2、易 于 将 药 物 加 工 成 不 同 的 剂 量 浓 度7 便 于 服 用8 易 于 药 物 吸 收， 从 而 提 高 药 物 的 生 物 利 用 度9 可 使 用 不 同 的 颜 色， 使 产 品 易 于 鉴 别10 产 品 的 多 样 化：A 一 般 口 服 软 胶 囊B 肠 溶 软 胶 囊C 缓 释 软 胶 囊D 眼 用 软 胶 囊E 直 肠 用 软 胶 囊 栓 剂 （黏 度 低， 药 物 易 于 并 利 于 吸 收）F 阴 道 用 软 胶 囊 G 咀 嚼 软 胶 囊 （适 用 于 老 人 和 儿 童， 并 用 于 水 溶 性 药 物 给 药）H 化 妆 品三、通 过 软 胶 囊 提
3、高 生 物 利 用 度 的 例 子1 氢 氯 塞 嗪， 异 维 A 酸， 辉 黄 霉 素 等 溶 解 在 脂 肪 酸 单 或 二 甘 油 酯 中， 其 生 物 利 用 度 明 显 增 加。2 布 洛 酚 制 成 软 胶 囊 后， 与 片 剂 比 较 Cmax 增 加 及 tmax缩 短， 生 物 利 用 度 增 加。3 环 包 菌 素 作 成 软 胶 囊 后， 药 物 的 血 浓 度 可 达 到 治 疗 水 平， 而 片 剂 则 不 能。4 降 血 糖 药 格 列 吡 嗪 制 成 软 胶 囊 后， 其 生 物 利 用 度 大 大 高 于 其 片 剂。四、软 胶 囊 的 市 场 潜 力1 初 部
4、 计 算 大 约 至 少 有 83 种 年 销 售 额 超 过 1 亿 美 元 的 水 难 溶 性 药 物， 其 总 销 售 额 约 为 450 亿 美 元。2 在 83 种 药 物 中， 有 26 个 品 种 最 适 合 于 制 成 软 胶 囊。 这 26 个 品 种 制 成 软 胶 囊 后， 其 销 售 额 将 达 到 80 亿 美 元。五、具 有 制 成 软 胶 囊 潜 力 的 药 物1 抗 组 胺 药：氯 码 斯 丁， 氯 苯 那 敏， 右 氯 苯 那 敏， 阿 司 米 唑，氯 雷 他 定2 减 冲 血 剂： 右 美 沙 酚， 伪 麻 黄 减3 解 热 镇 痛 药：布 洛 酚，扑 尔
5、息 痛， 酮 洛 酚， 奈 普 生， 4 抗 抑 郁 药：氟 西 丁， Buspirone (Buspar)5 止 吐， 抗 晕 药：Compazine, 氯 丙 嗪， 奋 乃 静6 食 欲 抑 制 药：芬 特 明， 马 吲 哚7 多 巴 胺 拮 抗 药： 溴 隐 停， 阿 扑 吗 啡， 司 来 吉 兰， 阿 米 替 林8 心 血 管 系 统 药 物：硝 酸 甘 油， ACE 抑 制 剂， 钙 拮 抗 剂， b 受 体 阻 断 剂9 肽 类， 蛋 白 质 和 生 物 制 剂： 环 包 菌 素， 夷 岛 素， 降 钙 素 等10 镇 静 药： 巴 比 托 类， 安 定 类11 激 素 药 物：
6、睾 丸 酮， 雌 二 醇， 孕 酮12 抗 癌 药： 紫 杉 醇13中 药 提 取 物口 服 药 物 剂 型 设 计1 药 物 和 辅 料 的 理 化 性 质2 药 物 的 药 动 学 和 药 效 学3 生 产 的 可 能 性4 价 格 的 可 接 受 性5 易 于 注 册6处 方 前 研 究文 献 检 所1 有 关 药 典2 Physicans Desk Reference3 Martindale4 Merck Index5 Florey6 Vidal7 Patent evaluation软 胶 囊 填 冲 液 （药 液） 的 类 型 1 药 物 与 水 不 相 溶 的 植 物 油， 脂 肪
7、 酸， 及 脂 肪 酸 甘 油 酯 等 制 成 澄 明 溶 液2 药 物 与 水 溶 性 的 不 挥 发 性 的 液 体 如 聚 乙 二 醇 和 非 立 子 表 面 活 性 剂 制 成 澄 明 液 体3 药 物 与 植 物 油 或 植 物 油 加 非 离 子 表 面 活 性 剂 或 聚 乙 二 醇 400 加 表 面 活 性 剂 制 成 混 悬 剂， 但 药 物 的 粒 度 应 小 于 80 目软 胶 囊 配 方 设 计 时 的 关 键 参 数1 最 大 载 药 量2 药 液 的 分 散 性3 药 液 中 的 油 质 的 性 质 和 用 量4 表 面 活 性 剂 的 性 质5 药 物 的 释
8、放 速 率分 析 方 法 的 建 立1 UV：只 适 用 于 药 物 的 水 溶 液 和 溶 出 速 率 的 测定。2 HPLC：观 查 药 物 在 水， 弱 酸， 弱 硷， 缓 冲 液， 乙 醇， 甲 醇， 乙 晴，异 丙 醇， 氯 仿 及 其 它 有 机 溶 媒 中 的 溶 解 度， 并 以 此 作 为 药 物 提 取 溶 媒 和 配 备 流 动 相 的 依 据。实 例阿 维 菌 素 的 HPLC 方 法 的 建 立阿 维 菌 素 的 溶 解 度：水： 10 mg/l丙 酮： 100mg/ml正 丁 醇： 10 mg/ml氯 仿: 25 mg/ml环 己 烷： 6 mg/ml乙 醇： 20
9、 mg/ml异 丙 醇: 70 mg/ml甲 醇： 19.5 mg/ml甲 苯： 350 mg/ml药 液 配 方： 1 阿 维 菌 素10 苯 甲 醇89 豆 油HPLC 方 法：C18 柱， 4。6 x 250 mm, 5 micron检 测 波 长： 246nm柱 温： 30 度流 速： 1.5ml/min进 样 容 积： 20 微 升流 动 相：50:50 （乙 腈 : 水）保 留 时 间： 阿 维 菌 素 B1a 10.5 min 阿 维 菌 素 B1b 13.5 min问 题： 如 何 建 立 阿 维 菌 素 的 提 取 方 法？药 物 的 物 理 特 性1 药 物 的 溶 解 度
10、 在 植 物 油 中 的 溶 解 度 在 矿 物 油 中 的 溶 解 度 在 中 链 甘 油 三 酯 中 的 溶 解 度 在 聚 乙 二 醇 (PEG 400 600) 中 的 溶 解 度 在 非 甘 油 三 酯 的 有 机 溶 媒 中 的 溶 解 度 在 0。1 N HCl (pH 12) 和 缓 冲 液 (pH 4.5, 5.5, 6.5 和 7.5) 中 的 溶 解 度 在 助 溶 剂 中 的 溶 解 度测 定 药 物 溶 解 度 的 温 度： 4 度 所 得 到 的 饱 和 浓 度 是 药 物 物 理 稳 定 性 的 依 据 37 度 所 得 到 的 数 据 是 药 物 在 体 内 溶
11、 解 吸 收 的 依 据 室 温 （20 25 度） 分 析 测 定 的 依 据 2 药 物 的 多 晶 型3 粒 度 分 布4 梳 松 密 度 和 压 紧 密 度5 溶 点6 晶 型7 分 配 系 数8 解 离 常 数 (pKa)9 潮 解 性10 挥 发 性化 学 特 性1 药 物 的 鉴 别： 红 外； 紫 外； TLC； 热 分 析 （DSC）； 折 光 系 数2 含 量 测 定 （UV 和 HPLC）3 异 构 体 测 定4 杂 质 分 析破 坏 性 实 验 （固 态 和 液 态）1 温 度2 酸 （HCL）3 碱 （NaOH）4 光 (UV)5 湿 度6 氧 (H2O2)药 物 的
12、 生 物 药 剂 学 和 毒 理 学 数 据1 目 前 市 场 上 常 用 的 剂 型2 药 动 学 参 数3 LD50 和 ED504 预 想 剂 量软 胶 囊 油 质 药 液 的 成 分 组 成1 脂 溶 性 药 物2 油 类 （植 物 油 或 脂 肪 酸）3 助 溶 剂4 表 面 活 性 剂5 抗 氧 化 剂6 防 腐 剂溶 解 度 实 验1 常 规 法 将 过 量 的 药 物 粉 末 加 到 含 有 250 毫 升 溶 液 的 500毫 升 的 烧 瓶 中， 于 37 度 下连 续 搅 拌 或 震 摇， 每 隔 一 定 时 间 吸 取 2 毫 升 溶 液 ，过 滤 后， 必 要 时 适
13、 当 稀 释， 然 后 进 行 含 量 测 定。 水 溶 液 用 紫 外 法， 而 油 或 有 机 溶 剂 则 用 HPLC。 每 次 取 样 后， 向 烧 瓶 中 加 入 等 量 的 相 同 温 度 的 溶 剂 使 溶 液 的 体 积 不 变。 2 减 化 常 规 法 将 过 量 的 药 物 粉 末 加 到 含 有 5 毫 升 油 或 混 合 液 的 试 管 中， 于 室 温 下 连 续 震 摇 24 至 48 小 时， 然 后 离 心， 并 将 上 清 液 过 滤 进 行 含 量 测 定。 水 溶 液 用 紫 外 法， 而 油 或 有 机 溶 剂 则 用 HPLC。3 加 速 法 将 过
14、量 的 药 物 粉 末 加 到 含 有 10 毫 升 溶 液 的 容 器中，缓 慢 加 热 容 器， 直 到 药 物 全 部 或 大 部 分 溶 解 时， 停 止 加 热。 并 使 溶 液 缓 慢 降 温， 待 液 体 降 到 所 需 要 的 温 度 时， 小 心 吸 取 上 清 液，过 滤 后， 必 要 时 适 当 稀 释， 然 后 进 行 含 量 测 定。 水 溶 液 用 紫 外 法， 而 油 或 有 机 溶 剂 则 用 HPLC。4 制 备 饱 和 溶 液 的 旋 转 装 置软 胶 囊 中 药 物 溶 媒 的 选 择1 常 用 与 水 不 相 溶 的 油 类精 炼 的 植 物 油, 包
15、扩 分 馏 的 可 可 油 (Migylol 812 和 813) 和 纯 化 的 花 生 油 中 级 脂 肪 酸 甘 油 酯； 脂 肪 酸； 矿 物 油2 与 水 互 溶 的 溶 媒： 聚 乙 二 醇 （PEG 200 600)； 丙 二 醇 (PG)； 乙 醇 (99.5%)； 甘 油； 非 离 子 表 面 活 性 剂注 意 事 项：1 通 常 药 物 可 能 吸 水， 往 往 会 引 起 软 胶 囊 壳 中 水 分 发 生 变 化， 若 药 物 是 亲 水 性 的， 应 使 药 物 保 持 5 的 水。 2 药 液 中 含 水 分 超 过 20 或 含 低 分 子 量 与 水 互 相 混 溶 的 溶 剂 如 丙 二 醇， 甘 油， 乙 醇， 丙 酮， 胺， 酸 及 酯 类 等， 均 能 使 软 胶 囊 软 化 或 溶 解， 因
