安定的生产工艺路线 组长：石珍 组员：洪小苹、任世娇、朱旭琳、 王守亮、王景林一、 药品基本信息安定中文别称：地西泮，苯甲二氮卓；化学名称：7-氯-1-甲基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮化学式：随着安定药的出现和使用，精神病治疗进入了化学治疗阶段安定药能使精神病人的狂躁症状缓解，幻觉妄想消失、神志错乱得以纠正，达到了“安神定志”，缓解精神病的效果，其副作用小、毒性低而受到公众极大欢迎二、制备安定的合成路线制法一：<1>苯甲酰氯<2>对（甲氨基）氯苯<3>2-甲氨基-5-氯二苯酮<4>苄氧羰基甘氨酸<5>N,N-二环己碳二亚胺<6>【2-（2-苯甲酰）-4氯苯基-N-甲基氨基甲酰甲基】氨基甲酸苄酯<7>乙酸 <8>5-氯-2-（N-甲基甘氨酰胺基二苯酮<9>7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5苯基-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，地西泮工艺技术：1、将苯甲酰氯[1]482g放入装有温度计、搅拌器及回流冷凝器的反应器中，加热至110℃，搅拌下加入对甲氨基氯苯【2】194g。
将混合物加热到180℃后添加氯化锌230g然后慢慢将反应物质温度提升到220～230℃，于此温度保持到不再产生氯化氢气体为止（约1～2h）然后冷却至120℃，注意与水混合并将混合物加热、回流反复倾出上部的水层2～3次最后将不溶于水的褐色物质悬浮于35ml水、500ml醋酸与650ml浓硫酸的混合液中，加热回流17h冷却至将均匀的暗色溶液倒入冰水中混合物用乙醚提取，乙醚提取物用2mol·L-1的氢氧化钠溶液中和将乙醚溶液浓缩，加少量石油醚混合时可得2-甲氨基-5-氯二苯酮【3】2、将2-甲氨基-5-氯二苯酮【3】4.5g和苄氧羰基甘氨酸【4】3.9g溶于二氯甲烷125ml的溶液冷却至0℃，在30min内分四次添加N,N-二环己基碳二亚胺【5】3.9g反应混合物冷却6h，于室温放置一夜为了分解过剩的N,N-二环己基碳二亚胺，将反应物与约4ml的醋酸相混合，搅拌30min，过滤，除去二环己脲，滤液用稀重碳酸钠溶液洗涤用硫酸钠干燥后，减压，浓缩至干用苯与己烷的混合物再结晶，得[2-(2-苯甲酰)-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基]-氨基甲酸苄酯[6]3、将[2-(2-苯甲酰)-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基]-氨基甲酸苄酯[6]2.4溶于含有20%溴化氢的醋酸[7]溶液30ml中，于室温搅拌30min.。
慢慢添加无水乙醚时析出橡胶状沉淀，生出5-氯-2-N-甲基-甘氮酰胺二苯酮[8]倾出上层溶液，残渣和水及乙醚一起搅拌，加氨水使呈微碱性反应分离乙醚层，用硫酸钠干燥，再加些苯后，减压浓缩，得7-氯-1,3-双氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯井二氮杂卓-2-酮，地西泮[9]（DIAP）制法二：<10>2-甲氨基-5-氯二苯酮-β-肟<11>氯乙酰氯<12>2-（N-甲基氨乙酰胺基）-5-氯二苯酮-β-肟<13>7-氯-1-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二杂氮卓-2（1H）-酮-4-氧化物化合物<13>也可以按照下面的各种方法制取：B法：C法：<10>2-甲氨基-5-氯二苯酮-β-肟<11>氯乙酰氯<12>2-（N-甲基氨乙酰胺基）-5-氯二苯酮-β-肟<13>7-氯-1-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二杂氮卓-2（1H）-酮-4-氧化物化合物<14>7-氯-1-甲基-2-甲氮基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-氧化物<15>醋酐<16>吡啶<17>7-1-甲基-2-（N-甲基乙酰胺基）-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物<18>7-氯-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物<19>重氮甲烷<20>甲醇<21>6-氯-2-氮甲基-1-甲基-4-苯基喹唑啉-3-氧化物盐酸盐制法三：<22>α-邻苯二甲酰胺基乙酰基<23>2-（N-甲基邻苯二甲基酰亚胺基乙酰胺基）-5-氯二苯酮<24>苯肼水合物制法四：对硝基氯苯和苯乙氰为其实原料经缩合制得 ，再经硫酸二甲酯化，铁粉还原，氯乙酰氯酰化而生成甲基酰化合物，甲基酰化合物和乌洛托品发生环合反应，在经过回收，精制而制得成品安定。
三、 合成路线的选择试验方案的实施过程中，不断地优化改进，最终获得“优质、高产、低耗、环保”的合成工艺合成路线的选择原则（一）、可行性原则1、各步反应须可行合成路线中每步反应都应确保是可行的，若所选合成路线某步反应不可行，则很难获得最终产物2、关键反应应尽早出现关键反应越早出现，越有利于成功制取目标化合物若一条合成路线中到最后几步才出现关键反应，一旦合成失败就会造成人力物力的极大消费3、中间体稳定易纯化，易分离，稳定性好，易存放一个理想的合成路线，其中间产物应稳定易纯化，尤其是在反应后处理时间长、操作条件不易控制的情况下4、合成路线宜采用多线策略多线策略是指在决定了主要中间体以后，最好能有几条分支达到同一目标分子二）、经济性原则1、合成反应步数少，总收率高2、原料价廉易得，利用率高3、反应条件温和，设备简单（三）、安全环保性原则选择合成路线应充分考虑各合成路线在生产中产生的危害，产生废气、废液和废渣的多少以及处理方法，优先考虑“三废”排放量少、处理容易的合成路线，绿色生产已下是我组采用表格的形式对以上四种合成路线做的比较： 合成路线比较项一二三四反应活性时间19h31h20h24h反应条件反应温度维持在220～230℃低温反应，反应温度维持在15℃左右反应温度：10~20℃安定的制备反应温度：26~30℃副反应反应路线多，需四步可获得粗产物，副产物多反应路线多，需五步可获得粗产品；且温度要求低，很难控制，副产物多反应温度难控制，副反物多相比而言，副产物少反应仪器及装置装有温度计、搅拌器及回流冷凝器的反应器带有温度计、搅拌的回流反应装置机械搅拌冷凝回流反应装置装有温度计、搅拌器及回流冷凝器的反应装置原料情况（价格）原料昂贵原料不易得，价格昂贵原料原料易得后处理分层萃取酸洗—碱洗—硫酸钠干燥—减压，浓缩至干萃取—硫酸钠干燥—过滤—重结晶—抽滤洗涤真空过滤—干燥安定的后处理：冷却—抽滤洗涤—活性炭脱色—冷却—结晶催化剂氯化锌、醋酸、浓硫酸氯乙酰氯、苯肼水合物铁粉、氯乙酰氯、环己烷、硫酸二甲酯报导收率产品总收率11.17%50%44.7%70.4%环保有毒有害气体多，不环保不环保不环保反应有害气体较少安全苯甲酰氯有特殊的刺激性臭味对眼睛、皮肤粘膜和呼吸道有强烈的刺激作用。
此外该工艺对设备的腐蚀性大吡啶有刺激性，甲醇有毒重氮甲烷有强刺激性气味溶于乙醇、乙醚受热、遇火、摩擦、撞击会导致爆炸苯肼水合物对环境有危害该品可燃，有毒乌洛托品该品易燃，具腐蚀性可致人体灼伤，接触可引起皮炎，奇痒在实验时应注意乌洛托品的投料可行性工艺路线长，收率低后处理复杂，收率低，反应条件有的很难控制操作条件要求性高，工艺复杂操作简单安全，收率高，产品质量好，实验可行综上所诉，根据“优质、高产、低耗、环保”原则，我组一致认同采用制法四来合成安定，即地西泮小试实验：（1）5-氯-3-苯基-苯骈异恶唑（5-Chloro-3-phenyl-benzoisoxazole)的制备：在装有搅拌、回流冷凝器和温度计的500毫升三颈烧瓶中，加入95%乙醇200毫升、氢氧化钠42.5克，开动搅拌，以水浴加热，回流半小时，温度不超过75℃，降温至42℃，然后投入对-氯硝基苯72克，在40~45℃搅拌保温半小时，降温至28℃左右，开始滴加氰苄【用量为对-氯硝基苯的1.1倍（克分子比）】，滴加温度控制在25~35℃，然后搅拌反应3小时，降温至25℃左右，开始滴加次氯酸钠，温度不超过30℃，至测定无氰根为止，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，即得-氯-3-苯基-苯骈异恶唑23.5克，熔点：113~117.3℃，收率90%。
2）2-氨基-5氯-二苯酮（2-Amino-5-Chloro-benzophenone)的制备：在装有搅拌和回流冷凝器的500毫升三颈烧瓶中，假如-氯-3-苯基-苯骈异恶唑35克、铁粉20.7克、95%乙醇220毫升，搅拌、升温至回流，约20分钟，开始滴加盐酸乙醇溶液（盐酸5.7毫升加乙醇25毫升），半小时加完，继续回流2小时反应完毕，加氢氧化钠溶液调节PH=7~8，稍冷，加入活性炭2.5克，回流半小时，趁热过滤，滤液浓缩，蒸出乙醇约80~120毫升，停止加热冷冻结晶，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤一次，抽干，干燥，得黄色针状结晶；母液经浓缩，冷冻，还可回收部分产品，共得2-氨基-5氯-二苯酮（简称二苯酮）31.5克，熔点96~98℃，收率89.5%3）2-氨基-5-氯-二苯酮（2-Chloroacetamido-5-Chloro-benzophenone）的制备：在装有搅拌，回流冷凝器、滴液漏斗和温度计（仪器都须经过干燥无水）的500毫升三颈瓶中，依次加入二苯酮20克、环己烷240毫升，在不断搅拌下，滴加氯乙酰氯8.6毫升，控制反应温度在28℃左右，滴加完后，将水浴温度提高到81℃，继续回流3小时，反应中有大量氯化氢气体产生。
反应完毕，除去水浴，用冷水降温，待出现黄色结晶，用水浴冷却至10℃以下，抽滤，滤饼用乙醇洗一次，再用水洗到PH=7，最后用乙醇洗两次，抽干，干燥，得浅黄色2-氯乙酰胺基-5-氯二苯酮结晶（简称酰化物）25克，熔点：117~118℃，收率94%4）7-氯-5-苯基-苯骈 二氯杂草酮（7-Chloro-5-pbcnyl-benzodiaze）的制备：在250毫升圆底烧瓶中，加入酰化物10克、乌洛托品和碳酸铵适量、乙醇100毫升，装置回流冷凝器，在97~107℃的油浴上，加热回流15小时，停止加热，冷后，加入活性炭0.5克，回流半小时，趁热过滤，滤液浓缩至瓶壁有结晶出现，冷却，抽滤，滤饼用甲醇洗，然后用水反复洗，再用少量甲醇洗，干燥，即得7-氯-5-苯基苯骈二氯杂草酮（简称环化物）5.7克，熔点：213~215℃，收率65%5）安定（Diazepam）的制备：在250毫升三颈瓶中，加入10%氢氧化钠溶液17毫升、水53毫升，不断搅拌下加入环合物10克，加热至50.再加乙醇63毫升，使全部溶解，温度降至28 ℃，开始滴加硫酸二甲酯5.2毫升，温度保持在26~30℃，反应期间滴加40%氢氧化钠溶液，使PH维持在10.5，继续搅拌一小时，得米黄色圆球状结晶，冷冻，抽滤，滤饼用水洗至中性，得安定粗品8.8克，熔点：125~126℃，收率83.8%.将上述安定粗品溶于4.5倍量丙酮中，用活性炭脱色，冷冻，结晶，得浅黄色安定精品7.4克，熔点：131~132℃。