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1、国际多中心药物临床试验指南(试行)一、背景 近年来，药物研发日益趋于全球化，用于药品注册的国际多中心药物临床 试验，已经从人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)区域拓展到非ICH区域。药物全球同 步研发，是一种共享资源的开发模式，可以减少不必要的重复临床试验，缩短区域或国家间 药品上市延迟，提高患者获得新药的可与性。境申办者为融入国际市场，也越来越关注全球 同步研发。 申办者要根据早期研究数据、种族敏感性分析和不同监管机构的要求，确定 在全球不同区域间应采用的临床试验方式。如果多个区域的多个中心按照同一临床试验方案 同时开展临床试验，则该临床试验为多区域临床试验。出于科学和安全性等方面的考量
2、，申 办者也可以在某区域不同国家的多个中心按照同一临床试验方案同时开展区域性临床试验。 上述两种形式的临床试验均属于国际多中心药物临床试验。 国际多中心药物临床试验数 据用于在我国进行药品注册申请的，应符合药品注册管理方法有关临床试验的规定。但 国际多中心药物临床试验在我国的申请、实施与管理, 还需进一步加强指导和规。二、目的与围 本指南用于指导国际多中心药物临床试验在我国的申请、实施与管理。 建议申办者优先评估在我国临床需求未被满足的疾病领域开展国际多中心药物临床试验；早期评估在我国开展全球关键性研究和区域性研究的可行性；考虑在我国开展关键性临 床试验和针对我国患者人群的区域性临床试验。 鼓
3、励我国申办者开展国际多中心药物临 床试验，以加速我国药物研发的国际化进程，充分发挥我国研究者在国际多中心药物临床试 验中的作用，提高我国药物研发和药物治疗的整体水平。三、总体要求 国际多中心药物临床试验数据用于在我国申报药品注册的，至少需涉 与包括我国在的两个国家，并应参照本指南的要求。申办者在我国计划和实施国际多中心药 物临床试验时，应遵守中华人民国药品管理法、中华人民国药品管理法实施条例和药品注册管理方法等相关法律法规和规定，执行我国药物临床试验质量管理规（G CP），并参照ICH-GCP等国际通行原则；应同时满足相应国家的法律法规要求。要综合考虑 以下因素：（一）国际多中心药物临床试验的
4、基本条件 申办者要事先明确我国在全球整体临床 开发计划中的位置，在与全球开发保持协同的同时，推进在我国的新药研发。申办者在提交 国际多中心药物临床试验申请时，要同时提交包括向制药发达国家（如ICH成员国家）监管 机构提交的申报资料，包括完整的临床试验方案（含临床试验方案编号）和支持性数据。国际多中心药物临床试验，应在全球各研究中心采用同一临床试验方案，并对研究人员进 行统一的培训，包括临床试验方案、标准操作规程、试验用记录表格、计算机使用等容，并 对各类定义进行明确解释和翻译，统一诊断、疗效和安全性评价指标，确保研究人员对临床 试验方案的理解和相关指标评价的一致性，减少各中心之间和研究人员之间
5、操作和评价上的 差异。在大规模的国际多中心药物临床试验中，通常要考虑设立独立数据监察委员会和对关 键指标的终点判定委员会。（二）国际多中心药物临床试验策略选择 制定全球研发计划时，需针对各国家和地 区的疾病流行病学、医疗实践等情况开展相关研究，明确上述与药物治疗评价密切相关的因 素在各国家或地区之间的差异，在研发早期应针对药物在人体的吸收、分布、代、排泄情况， 以与人体对药物的反应和耐受情况，确定后期研发策略，即开展全球同步研发或区域性同步 研发，还是针对不同国家和地区分别选择不同的研发策略。（三）国际多中心药物临床试验数据用于药品注册申请的要求 国际多中心药物临床 试验数据用于支持在我国的药
6、品注册申请时，一是需要对全球的临床试验数据进行整体评价 后，再针对亚洲和我国的临床试验数据进一步进行趋势性分析。在对我国的临床试验数据进 行分析时，需考虑入组患者的情况是否与我国医疗实践中患者整体情况一致，即研究人群的 特征是否具有代表性；二是需要关注我国受试者样本量是否足够用于评价和推论该试验药物 在我国患者中的安全性和有效性，满足统计学以与相关法规要求；三是参与国际多中心药物 临床试验的境和境外研究中心，均应承受我国药品监管部门组织的相关现场核查。四、科学性方面的考虑 在设计国际多中心药物临床试验时，需要更多考虑到由于国 家、地区和人群的不同所带来的在疾病、医疗与文化、社会环境等诸多因素的
7、不同，从而可 能导致国家、地区或中心之间的差异，进而对临床试验结果准确性和可靠性的产生影响。(一) 疾病流行病学情况 疾病的流行病学特征是药物研发中需要首先考虑的问题， 对制定药物整体研发策略有着十分重要的指导意义。主要的考虑因素包括：发病率/患病率、 病因、危险因素、预后情况等。 发病率/患病率：不同的发病率和患病率主要会影响对 所在国家临床需求重要性的判断以与进行临床试验入组受试者难易程度的分析。对于发病率 不同的疾病，其药物安全、有效性评价，包括终点指标的评价原则，以与风险/收益的权衡， 可能会有所不同。因此，对于同一临床试验结果，不同国家和地区的监管机构可能做出不同 的审批结论。 病因
8、和危险因素：对同一疾病，流行病学研究发现的病因不同，危险因素 不同，可能导致药物安全有效性结果不同。药物研究和评价中，要针对可能导致有效性不同 的因素制定研发策略和设计临床试验方案。例如某些疾病可以按疾病类型选择不同地域的患 者，而某些疾病则需要根据病原生物学、细胞学或分子生物学等特点进行人群分类，避免将 异质性(Heterogeneity)患者入组同一国际多中心药物临床试验，导致对结果的影响或者 无法代表相应区域患者人群的实际情况。 预后情况：若不同国家或地区同一疾病的转归 和预后情况不同，则可能影响药物临床试验疗效评价。因此，完整的流行病学资料非常重要， 至少需要对可能影响预后的主要因素有
9、一定程度的了解。缺乏系统完善的流行病学资料将为 各国家或地区间差异比较和研究带来困难。必要时要首先进行相关研究（包括文献复习和分 析），获得基础数据，再开展系统的临床试验。（二）医疗实践差异情况 目前，医疗领域的全球交流已十分广泛，并根据循证医学 的证据制定了全球或各国家和地区的诊疗指南。针对一些疾病，各国诊疗指南推荐了比较相 似的治疗方案，甚至在全球围采纳完全相同的诊疗指南。但由于疾病的差异、医疗实践和资 源的不同，还有相当多的疾病治疗领域中，各个国家制定了不同的指南，在疾病诊断方法、 诊断标准、治疗方案等方面存在一定的差异。 在设计国际多中心药物临床试验方案时， 要有主要参加区域或国家的专
10、家成员参加，并应高度关注各国医疗实践差异带来的诊断标 准、治疗原则、对照药选择等方面的不同，并充分考虑这些不同对临床试验方案设计和实施 可能带来的影响，保证临床试验的科学性、可操作性和可解释性。（三）药物代方面的差异 现有研究结果显示，部分药物在不同地区人群之间的药代 动力学方面表现出显著性差异，甚至在同一地区人群中也存在一定的差异。 影响药物在 体过程的因素，除明确的因外，还有诸多外因，如不同药物之间的相互作用（各国批准药品 不同、指南推荐药物不同、医生用药习惯不同等）、饮食的影响、文化和生活习惯等，均可 能对药物有效性和安全性产生影响。作为全球研发策略的一部分，申办者在设计国际多中心 药物
11、临床试验方案时，要充分考虑潜在的可能导致药物代方面差异的种族和其他外因素。（四）剂量的选择 剂量选择的合理性是开展国际多中心药物临床试验的关键容之一。 上述提与的因或外因，均可能对不同国家和地区最正确剂量选择带来影响。除种族差异引起 的对药物代的影响外，医疗实践的差异，包括各国治疗指南的差异，带来的影响也应加以关 注。由于各国或地区治疗策略不同，可能导致临床试验设计中剂量选择的差异化。另外，拟 定剂量也应关注不同种族患者的耐受性等因素。（五）对照药的选择 国际多中心药物临床试验要对拟用的对照药物进行充分论证， 关注其在相应国家和地区已获得批准的适应症、可与性与其使用情况等。此外，在诊疗指南 不
12、同的情况下，作为金标准的治疗药物如果不同，对照药确定的依据需要进行论证。使用安 慰剂时，应充分考虑不同国家和地区伦理委员会审批原则和标准的差异。（六）有效性评价指标 对关键性国际多中心药物临床试验，建议根据需要设立统一 的主要研究指标的终点判定委员会，对主要疗效指标进行统一、独立的评价；建立中心实验 室，对重要实验室指标进行统一检测，保证研究结果的客观一致性。与语言、文化相关的量 表应用，要谨慎考虑，要在不同中心涉与的国家和地区进行量表效度和信度的验证，确保评 价工具的科学性和可靠性。（七）样本量的考虑 由于法规体系不同，各国家和地区对注册申报的临床试验病例 数要求可能不同。应在与各国家和地区
13、法规不冲突的条件下，满足不同国家和中心合理的样 本量分配，并提供相应的科学和法规层面的确定依据。进行临床试验设计时，除总体必须符 合统计学要求，还应满足亚组评价的需要，充分考虑疾病的流行病学特征、样本选取的代表 性等多个相关因素，确定各国家和地区之间的病例数分配。（八）统计学方面的其他考虑 国际多中心药物临床试验，要事先建立评价亚组结果 与整体结果是否具有趋势一致性的统计方法，尤其对于重要的指标（主要疗效指标和重要的 次要疗效指标）应进行亚组间比较，分析差异趋势。 对于总体临床试验人群中出现的安 全性信息，应对相关因素进行分析，并在各亚组中寻找相关因素。应进行亚组（国家或地区） 间一致性检验，
14、发现差异时应进行分析和处理，明确差异来源、重要程度以与可承受性。（九）不良事件/反应的收集和评价 按方案规定的统一要求和原则，进行不良事件/ 反应的收集和评价。申办者要按ICH指南以与各有关国家和地区的要求，建立良好的沟通机 制，定期向各临床试验中心与其所属的监管机构报送安全性相关信息，并保留通信记录。涉 与重要的安全性事件或有效性问题，包括独立数据监察委员会、伦理委员会、监管机构等作 出的决定，申办者应与时报告和通报。（十）其他考虑 1.独立数据监察委员会（IDMC） 针对样本量相对较大、研究时 间相对较长，特别是由临床事件驱动的关键性临床试验，需设立独立数据监察委员会，建立 明确的工作机制
15、和程序。对中国患者所占比例超过20%的研究，建议将中国专家纳入全球核 心的独立数据监察委员会。 2独立的终点判定委员会（EAC） 对于人为因素可能对 研究结果的判定产生影响的情形，如影像学评价结果作为主要评价终点的关键性国际多中心 药物临床试验，需设立统一的主要研究指标的终点判定委员会，统一进行主要研究指标的独 立评价和判定。对中国患者所占比例超过20%的研究，建议将中国专家纳入到临床试验方案 的设计与讨论。五、规性方面的考虑 国际多中心药物临床试验要遵守国际通行的GCP原则与伦理要 求，申办者应保证临床试验结果真实可靠，研究者应具备承当该项临床试验的资质与能力， 伦理委员会应对试验进行审查与
16、跟踪审查，保护受试者的权益、福利并保障其安全。（一）申办者应按临床试验所在国家和地区关于临床试验申请的法规要求，在临床试验 开始前按要求获取所在国家和地区药品监管机构的批准或进行备案，并在国家食品药品监督 管理总局药物临床试验信息平台（.chinadrugtrials.org/）进行登记和信息公示。登记 信息应包括境外的全部主要研究者、临床试验机构等信息。（二）申办者应保证在获得伦理委员会的审查批准后才开始临床试验的实施。国际多中 心药物临床试验可根据需要建立伦理委员会协作审查的工作程序，并符合相关要求。临床试 验所在地的伦理委员会应充分考虑申请条件、临床试验机构与研究者的资质、社会禁忌、习 俗等方面的因素，保证受试者的入选、排除、隐私与个人信息保护等符合伦理要求，并避免 出现不同国家和地区间的双重标准。（三）申办者应将临床试验用文件翻译成符合当地语言习惯的文字，并对翻译的准确性 进行验证。受试者使用的知情同意书、受试者日记等文件，必须使用当地的文字，容应完整
