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1、萘普生（Naproxen）异 名：甲氧萘普酸，消痛灵，Naprosyn, Proxen, Equiproxen, Methoxypropriocin 化学名：(S) ( +) 2( 6甲氧基一2萘基)丙酸(S) ( +) 2( 6 Methoxy 2 Naphthyl) Propionic Acid 分子结构式：CH 3ICH 3OCHCO 2H(I )萘普生为非甾体消炎镇痛药，具有抗炎镇痛解热作用。萘普生用于各种原因 引起的发热及疼痛的对症治疗。并常用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎 炎、肌腱炎、神经痛、痛风等症，尤其适用于上述疾病的急性发作期，另外也可 用于原发性痛经及中、小手术后的止
2、痛。目前国内的生产厂家有：广西柳州东风 化工有限责任公司，徐州第三制药厂，浙江京新制药，金华制药厂，浙江仙居化 工厂，杭州民生药厂，余姚第二制药厂，黄岩曙光化工厂等。、合成方法萘普生的合成方法很多，由于萘普生是手性化合物，因此还涉及拆分。主要 有两种方法：一种是先合成消旋得（土）-萘普生，再通过化学拆分获得。另一 种方法是不对称合成，即用手性试剂参与反应过程，不经拆分可直接得到光学纯 的S萘普生。合成方法一:（2甲氧基6溴萘法）由B萘酚经溴化，甲基化得到 2甲氧基一6溴萘，然后经格氏反应，合成方法二：（Darzens反应法）6甲氧基一2乙酰萘与氯乙酸甲酯发生 Darzens反应，然后开环消去，
3、异 构化，脱羰，拆分得萘普生（I）。HO(CH3)2SO4CH3O(CH3C0)0CH3OCOCH 3ClCH 2COOCH 3Darzens反 应CH3OCH 3CCH CO2CH3Oij- BF3乙醚*2 DMS OCH2IIC fH CO 2CH 3OHNaOHCH 31C b CO2CH 3 h |23C2h2o2NaOH（拆分) if严3CHCO 2Hch3oQHClCHA3OJ ( I )合成方法三：（双键环氧化法）COCH 3CNCH 2COOC 2H5CH3COOH NH4ac 苯CH3OCH3 “CNC二 C、COOC 2H5H2O2环氧Na2WO4ch3oCH3CN5KOH
4、C2H5OHch3cnI /CC / PhO1 NaOH2 HClCH3ICHCO 2HCH 3ICHCO 2H(I )合成方法四:1 .NaOH2 HClCH31CHCHO .； 1： NH2OH * HCl2 NaOHCH31CHCH=NOHKOHCH 31HClCH 31合成方法五:OH3C ClCH3ICHC00CH 3CH 30CH2C00CH 3NaH/CH 3ICH30CH3拆分CH3I合成方法六：（6甲氧基2丙酰萘法）6甲氧基2丙酰萘经a溴代、重排、脱溴拆分得萘普生CH3O合成方法七：（不对称合成法）Rajan Babu等采用不对称氰化水解法，Ohta等采用不对称催化加氢法，S
5、akai 等用不对称羰基化反应都得到了 S -萘普生。但这些方法中部分手性试剂或手性 催化剂的价格较高，且光学纯度不够。刘湘等采用价格较低的6-甲氧基-2丙酰基萘及手性试剂（2R, 3R）-酒石酸二甲酯出发，用分子筛代替甲磺酸作催化剂合成了缩酮2 乙基2（ 6甲氧基2萘基）1, 3二氧杂环戊 烷（4R, 5R）二羧酸二甲酯，然后利用分子内不对称诱导溴化反应，再经 水解、重排、脱溴反应，最后得到了 S萘普生。二、 合成方法六（6甲氧基2丙酰奈法）合成工艺介绍（1）溴代将6甲氧基2丙酰奈110g、氯仿160ml置于反应瓶中，于室温下搅拌 并滴加溴58ml与氯仿80ml的混合液，约0.5h滴毕。析出
6、大量固体，继续搅拌 反应1.5h。过滤（母液回收套用），水洗，干燥，得浅黄色固体 2溴1（ 5 溴6甲氧基2奈基）丙1酮 187.0g, bp168169C。（2）重排将2溴1（ 5溴6甲氧基2奈基）丙1酮90g，新戊二醇 32.7g,甲苯270ml及催化剂对甲苯磺酸加入装有分水器的反应瓶中，搅拌回流 脱水直至TLC跟踪表明原料斑点完全消失。 加入氧化锌3g，于125127C搅拌 反应2.5h，冷却。加入硅藻土 30g，活性炭10g及甲苯220ml，室温下搅拌1h。 过滤，用甲苯洗滤瓶。甲苯液合并，减压回收甲苯，得2（ 5溴一6甲氧基2奈基）丙酸B溴乙酯粗品。将30%氢氧化钠85ml、甲醇23
7、0ml加入到粗品中，搅拌回流2.5h。稍冷， 加入水125ml及少量活性炭继续回流0.5h。冷却，过滤，水洗，水液用 20%盐 酸调至PH 12。过滤，水洗，干燥得白色固体72.3g,收率97%，bp158160C。（3）脱溴将上述中间体30.8g、甲酸铵25.2g、10%钯炭3g及甲醇200ml置于反应瓶 中，在氮气保护下，搅拌回流 0.5h，冷却，过滤（催化剂回收套用），用甲醇洗 涤。减压回收甲醇，冷却，加水100ml，搅拌。过滤，水洗，干燥得粗品。用乙 醇水重结晶，得白色粉末 dl奈普生22g，收率96%, bp154155C。在经拆 分得d 奈普生（I）。三、推荐合成路线推荐合成路线见
8、合成方法七(不对称合成法)四、推荐合成路线的合成工艺条件(1) 2 乙基一2 (6甲氧基一2 萘基)一1, 3氧杂环戊烷一(4R, 5R) 二羧酸二甲酯 )的合成在干燥的三颈瓶上，装上分水器、回流冷凝管、温度计，加入6-甲氧基-2丙酰基萘(10.7g, 0.05 mol)、(2R, 3R)酒石酸二甲酯(12.5g, 0.07 mol)、甲苯 (40mL)和丫型分子筛(1.0g)。回流至分水器中无水珠生成，过滤除去分子筛，蒸 去甲苯，冷至室温，加入饱和碳酸钠溶液(80mL)，用甲苯(15mLX2)萃取，合并 有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥.减压蒸出溶剂和未反应的酒石酸二甲酯， 得残留物，残留
9、物用无水甲醇重结晶，得白色结晶川(15.7g,84%), mp7374C, a 25D=+34 (c=0.01, CHCI3)。(2) 2 (1S溴乙基)一2 (5 溴一6 甲氧基一2 萘基)一1, 3二氧杂 环戊烷一(4R, 5R) 二羧酸二甲酯(W)的合成在干燥的三颈瓶上，装上带有干燥管的有害气体吸收装置、恒压滴液漏斗， 加入川(11.2g,0.03 mol)和四氯化碳(60mL)，于1015C用磁力搅拌器搅拌溶解， 在恒压漏斗中加入溴(3.2mL, 0.063 mol)和四氯化碳(10mL)的混合液。然后一边 搅拌反应液，一边滴加溴液，控制溴滴加速度，约1h滴完.继续搅拌20min,停止
10、反应，将反应液倒入搅拌的10%碳酸钠溶液(30mL)中。分出有机层，用四氯化碳(10mLX 2)萃取水层，合并有机层，分别用饱和碳酸钠水溶液和水洗涤，无 水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶剂，得残留液，用硅胶柱层析纯化，V乙醚：V已烷=3 : 7 作洗脱剂，得W (14.7g, 92%), mp123125C。(3) S (+) 2 (5 溴一6甲氧基一2萘基)丙酸)的合成将W (10.7g, 0.02 mol)溶于甲苯(30mL)后装入反应瓶中，磁力搅拌下滴加含 有少量缓冲剂的5%NaOH水溶液(70mL) ,1h滴加完毕.室温继续搅拌30h后静置， 分出甲苯层，甲苯层经处理后，可留作下次套用.将
11、上述水层用H3PO4酸化至pH56,放入装有电动搅拌装置、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中，用电热套 控温加热至105C，持续搅拌48h。反应结束后冷却至室温，析出固体酒石酸氢 钾过滤除去.以盐酸调溶液pH至1,析出浅黄色固体，过滤，干燥后得切(5.0g81%), mp166168C, a 20D=+42 ( c =0.5, CHCl3)。(4) S (+)萘普生(I )的合成使切脱溴后经乙醇水重经晶，得白色粉末S (+)萘普生(I )。mp154156C, a 20D=+65 (C=1, CHCb)。五、参考文献：1 王世玉，王普善.合成药物与中间体手册M.化学工业出版社，2004,213 21
12、42 伍卫，张旭明.辛伐他汀的临床应用与展望 J.中国药学杂志，2000,35(1 ):573 孙忠实.辛伐他汀的评价 J，中国药学杂志，2003, 38 ( 9) : 7117124 任素梅，徐杰，孙明昆.辛伐他汀的半合成J.中国药物化学杂志，2003,13( 1) : 38395 Stouffville RK, Winnipeg JR. Process for producing simvastatin and analogs thereofP.US:5393893, 1995-02-286 Willard AK, Smith RL, Hoffman WF, 6(R)-(2-(8-acyl
13、oxy-2-methyl-6-methyl (or hydroge n)-polyhydro naphthyl-1)-ethyl)-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyra n-2-o nes,the hydroxy acid form of said pyranones, the pharmaceutically acceptable salts of said hydroxy acids, and the lower alkyl, and phe nyl, dimethylam ino or acetylam ino substitutedlower alkyl esters of said hydroxy acid, processes for preparing the same, and a pharmaceutical an tihypercholesterolemiccompositi on containing the sameP.EP:0033538, 1981-08-127 Y.库马,RK塔普,S米斯等.从洛伐他汀或每夫诺林酸制拉备辛伐他汀的方法P.CN:1102588, 1997-05-308 Frans VD, Maria LJ, Philomin
