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1、口服避孕药与卵巢癌Oral Contraceptive Use and OvarianCancer教师版学习目的通过本案例的学习，学员应：概述流行病学分析的顺序；讨论病例对照研究中的特别关注的CEFTP案例口服避孕药与卵巢癌偏倚与减小偏倚影响的方法；讨论为什么、什么时候使用粗比值比、 调整比值比和 95% 的可信区间，怎样解 释；掌握效应修饰与混杂的定义、 识别方法。本案例是由 Richard Dicker 和 Peter Layde 于 1981 年编写；最新版本由 RichardDicker 根据美国 EIS夏季课程教官的建议进行了修订。第一部分1980 年，美国女性各种癌症的死亡顺 位中
2、，卵巢癌位列第四，据估计当年美 国女性有 18,000 例癌症新病例和超过11,000 例病人可归因于癌症而死亡。几项研究已显示产次少的妇女发生卵巢癌的危险性增大，提示怀孕可能具有保护作用。口服避孕药通过防止怀孕可 能会增加患卵巢癌的危险性。 另一方面， 通过抑制垂体促性腺激素的释放和阻止 排卵来模拟怀孕，口服避孕药被认为可 以对卵巢癌的后来进展起抑制作用。因 为到 1980 年，美国已有 4000 多万妇女服 用口服避孕药，所以这两个方向的任意一种关联对公共卫生的影响都可能是较 大的为了研究口服避孕药与卵巢癌（乳腺 癌、子宫内膜癌）间的关系， 1980 年美 国CDC开展了一项病例对照研究癌
3、 症与类固醇激素的研究（ Cancer andSteroid Hormone Study ， CASH ）。病 例来源于参与了美国国立癌症研究所的 SEER项目（监测 -流行病学 -最终结局项 目： Surveillance,Epidemiology,andEnd Results program）的8个地区注册的癌症病人问题1 ：哪些研究需经 IRB 评估（许可）？ 本研究需经 IRB 评估吗？参考答案：基本观点：研究目的是有益于研究的人群或社区还是得出“一般性的知 识”。本研究的目的明显是为了获得更多 的关于口服避孕药与卵巢癌之间关系的 认识即一般性知识，而不是对参与者直 接有益。因此，本研
4、究需经 IRB评估。当研究人员制订研究计划时， 他们充分讨论了减少可能偏倚的一系列的方法。问题2：这项病例对照研究中哪些类型的 偏倚需特别关注？你打算采取什么 措施减少 潜在偏倚？参考答案：在病例对照研究中，回忆偏倚和各种类型的选择偏倚是最值得关注的。在 多通道研究中，选择偏倚、调查员偏倚、 资料收集偏倚需予以关注。指导教师注意 ：不要过分讨论这问题！以下信息为指 导老师提供，但不必将此全部向学员介 绍。偏倚是在研究设计或实施过程中产 生的一种系统误差，可导致一种暴露对 疾病发生危险（或其他健康问题）的影 响程度得到歪曲的估计。系统误差（偏 倚）与研究设计或实施有关；相反，随 机误差与样本大小
5、有关。 一般地说，偏倚可按如下分类：1、选择偏倚： （怎样选择）对象怎样进 入研究中。类型包括：?检测 （又叫监测偏倚 ） ?入院率偏倚（伯克森偏倚 ） ?无应答（自我选择） ?不适当的比较组2 、信息偏倚： 研究对象选择后，怎样收 集暴露信息?回忆?调查员 /记录员?资料收集?说谎（报告）3 、混杂减少偏倚的方法1 、选择偏倚A 、病例使用“干净”、确诊的、与病 例定义一致； 如果可能，尽量使用客观 的标准，尽可能包括特定时间和地区内 的所有病例。B、对照 应该与病例来自同一人群， 这 样他们可以代表病例来源人群的暴露 水平。选择对照的关键是如果某人患了 这种疾病，该人能明显的被识别为病 人
6、。 （大多数流行病学家认为对照必须 处于合适 （符合一定条件） 的疾病的危 险中；然而，这也是当前争论的焦点 ）。 如可能随机选择对照 .2 、信息偏倚A、回忆偏倚 采用记忆帮助法。 如果可 能，使用有效的独立来源的暴露资料。B、调查员， 资料的收集 资料必须以同 样的方式、标准资料收集的形式摘录、 实施采访等来收集病例与对照的资料； 调查员（记录员）必须培训，以确保他 们能一致地进行调查 （缩小调查员内部 与调查员间的变异）；如果可能，调查 员应该不知道正被调查者的病例对照 的状态。当研究人员开始考虑调查表应该收集 什么资料时，便开始制订他们想要进行 的分析计划。通过设计无数据但有合适 的标
7、题、标注、测量方法及要计算的统 计量的“整理表”频数（分布）表、 双变量表格。这些按逻辑由简单（描述 性流行病学）到复杂（分析性流行病学） 顺序排列的表格在文稿和口头陈述结果 时经常使用。问题3：按照逻辑顺序列出可能会用来分 析和陈述“癌症与类固醇激素的研 究”资料的表格形式。参考答案：教师注意：针对本问题将学员分成四组 左右。本问题的关键是分析应该从一个计划 开始。从描述性入手（认识你的资料） 到分析，从简单到复杂。按照下面的顺 序对于任何类型的流行病学研究都是合 适的。预表（有时可见， 尤其在临床试验 ）：统 计登记 （合格数，登记数，未登记的原因 如死亡、拒绝等 ） 表1：临床的，如各型
8、卵巢癌的频数分布。 表2：描述性（“人、时、地“三间分布”）谁是研究对象；如按人口学特征 （年龄、人种）的病例对照状态的频 数分布，卵巢癌危险因素 （婚姻状况、 产次、生育力 ）。表3：初始的 2 2表（四格表）：按病例 对照状态和是否口服避孕药列表。 表4+ 、按诸如年龄、种族、产次等变量 对表3进行分层来评估混杂、效应修饰。 表5+ 、表 3的提炼（进一步的整理）： 如剂量效应，潜隐 （伏）期等。 表 6+ ：特殊亚群分析。第二部分研究设计包括几个缩小选择偏倚和 信息偏倚的要点。疾病状态的探查偏倚（一种选择偏 倚）：试图通过对新诊断、组织学上确 诊的 20-54 岁的所有女性病例进行登记
9、来缩小。以居住在覆盖了癌症登记的八个地区 的早期卵巢癌患者为病例；在相同的地 区使用电话号码随机选择年龄为 20-54 岁妇女为对照。因为 93% 的美国家庭都 有电话，实际上与病例居住在同地区的 所有妇女作为对照都是合适的 （有趣的 是，所有登记的卵巢癌病例都有电话 ）。为缩小调查员偏倚， CDC 研究人员用 预先测试过的标准调查表采用小组会议形式来培训调查员。病例和对照采用相 同的调查员和调查表，病例和对照都没有被告知研究所要验证的特殊的预先假 设。口服避孕药（暴露）的回忆偏倚通 过向参与者展示一本附有在美国市场上 市的所有口服避孕药的图片、用日历将其他生活事件与避孕和生育史相联系来 减小
10、“癌症与类固醇激素的研究” （CASH研究）的主要目的是测量和验证口服避 孕药与三种生殖系统癌症（卵巢癌、乳 腺癌、子宫内膜癌）的关联程度。进入 研究的研究对象于 1980 年12 月开始登 记，在研究的前 10个月， 179 名患卵巢癌的妇女进行了登记，对更大数量的乳腺癌或子宫内膜癌的妇女也进行了登 记。同时，为1,872 名乳腺癌患者按 1：1选择了对照组并进行登记。同一对照组 人群用于卵巢癌的分析，然而研究人员 排除了调查时已无卵巢的 226 名妇女和4名口服避孕药情况不明的妇女， 共剩余1,642 名妇女为对照。 病例和对照组口服 避孕药的情况如表 1 所示。表11980-1981年癌
11、症与类固醇激素研究中卵巢癌病例 与对照组中口服避孕药的使用情况 病例组 对照组 合计服用口服避孕药a(93)b(959) H1(1052)不服用口c(86)d(683)H0(769)服避孕药计 V1(179) V0(1642)T(1821)问题 4 ：从上述资料， 能计算口服避孕药 使用者中患卵巢癌的危险性吗？为什 么？参考答案：不能。. 患某种疾病的危险是在一特定的时期 内开始未患病的人群中发生该病的比例。罹患率通常是用于反映急性暴发性 疾病的发生危险的指标（危险的同义 词）。危险性 =a/ （a+ 真b ） 四格表（表 1）的行合计表示研究中 暴露与未暴露的人数，但不是病例来源 的无病人群
12、的全体。行合计是人为的和 任意的，因为研究人员能选择每例病例 的对照数量。在病例对照研究中，产生 病例的暴露和未暴露人群的实际人群的 数量大小很少是知道的。问题 5：描述用比值比（ OR）作为相对 危险度（RR）的估计值的基本原理。 什么时候 OR不是 RR的近似估计 值？1.参考答案： 通常，不能从病例对照研究中直接计 算相对危险度（ RR），因为没有分母的 资料可以用来测定暴露和非暴露人群的 危险性。在 b 、d两格中的数字代表对照 组，其大小是人为 （见如下实例 ）。然而， 如果感兴趣的结局或疾病是罕见的， a格 相对于 b 格是很小的，因此 a/（a+b） 就与 a/b 接近；c格相对
13、于 d格是很小的， 因此 c/（c+d） 就与c/d 接近，因此，队列研究 中相对危险度（ RR值）的计算公式就可简化为如下所示公式：当感兴趣的结局或疾病不是罕见的 （大约在 5%10% 以上）， OR就不是 RR的一个好的估计值。 指导老师注意：在CDC ，最常用的队列研究类型是 “教 堂晚餐”型有一限定的暴露时期的回 顾性队列研究。对于这种类型的研究， 测量关联的合适指标是相对危险度 （RR）；最常用的病例对照研究是其 对照是从剩余的无病人群中选择出来 的。对于这两种类型的研究，只有在罕 见病的研究中其 OR值与 RR值才近似；但 是，对于按人时计算的相对危险度 （RR）， OR值与其近似
14、（即 OR可替 RR），这时 罕见病的设定是不必要的；如果对照组 在开始时就选择（巢式病例对照研究） 的情况下，也是不必要的。但这两种研 究设计在 CDC用得很少。“主张只有在所研究的疾病是罕见病 时，才用病例对照研究中的 OR值来估计 相对危险度（发病率比， RR）。提出这 种主张的原因是关系到对照抽样使用的 策略。如在巢式病例对照研究 （ case-cohort studies ），对照是从所 有对象的最初花名册中抽取的，提供一 个RR的有效估计值的策略要看是常见病还是罕见病； 如果对照是从随访结束后 剩余的未病人群来替代抽取，对于正向 暴露疾病关联， OR值会高估 RR值， 因为随访结束
15、后剩余的未病人群中的暴 露比例低于开始随访时人群中暴露的比 例。然而，如果是罕见病，采用这种抽 样方式（策略），OR值则是 RR值合理的 估计值。在发病密度（人时）病例对照 研究或巢式病例对照研究， 对于 OR是相 对危险度（发病率比， RR）的有效估计 值来说，罕见病的假定是不必要的。” Rothman KJ.Epidemiology: an introduction. New York: OxfordU.Press, 2002, p.7.例如：在一个100 万人口的地区， 发生了100 例病人，如果研究人员有该地区的每个人的信息，他们会发现全人群病对照组合计真实危险性例组暴90499,95500,0400.0001露0非10499,95499,9600.0000暴02露合10999,901,000,00计 0 0 0OR=9, RR=9研究者决定实施一项按 1：1 选择对照 的病例对照研究。测量联系的合适指标是 OR。不知道人 群中暴露因素的分布情况计算危险度是 不可能的。但如
