一次性使用膜式氧合器

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1、附件 1一次性使用膜式氧合器注册技术审查指导原则一、前言本指导原则旨在给出一次性使用膜式氧合器（以下简称 “膜式氧合器”）产品注册具有指导意义的指南性文件，一方 面有利于监管部门对膜式氧合器上市前的安全性和有效性 进行准确、高效的评价，另一方面有利于指导企业规范产品 的研究和生产。本指导原则系对膜式氧合器的一般要求，生产企业应依 据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 生产企业还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是 否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对生产企业和审查人员的指导性文件，但 不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执 行，如果

2、有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用， 但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法 规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水 平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的 不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围本指导原则所涉及的膜式氧合器产品，是指进行血液体 外循环与人工心肺机配套使用的、具有氧合血液与排除血液 中二氧化碳功能的消耗性器材。它可以由血气交换器（氧合 器）配用热交换器和/或贮血器部分组成，其中血气交换器是 利用中空纤维膜，向人体血液供氧并清除血液中二氧化碳。 本指南适用于最多可持续使用 6小时，以无菌

3、、无热原状态 提供的膜式氧合器产品。三、注册申报资料要求（一）综述资料1.概述（1）申报产品管理类别：III类。（2）分类编码：6845。（ 3 ）产品名称：申请人应根据医疗器械命名的有关规 定进行命名，并详细描述产品名称的确定依据。2. 产品描述描述膜式氧合器工作原理、结构组成、原材料，以及区 别于其他同类产品的特征等内容；必要时提供图示说明。3. 型号规格应当明确各型号规格的区别，对于各种型号规格的结构 组成、功能、特征等方面加以描述。4. 包装说明有关膜式氧合器包装的信息，应当说明与灭菌方法相适 应的最初包装的信息。5. 适用范围和禁忌症（1）适用范围。（2）预期使用环境。（3）适用人群

4、：注明不同流量型号推荐的适用体重患 者。（4）禁忌症（如适用）。6. 参考的同类产品或前代产品的情况（如有） 申请者应详细说明同类或前代产品国内外研究及临床 使用情况。描述本次申报器械与已上市器械（包括本企业已 上市同类产品或其他企业已上市同类产品）的相同点和不同 点，比较的项目包括产品设计、适用范围、工作原理、结构 组成、原材料、灭菌方式、性能指标、有效期等，建议以列 表方式列出。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考 的原因。宜提供相对于市场上同类常规产品在技术、设计和 应用方面的创新性报告与相关资料。7. 原材料控制逐一列出产品部件全部组成材料（包括主辅材和助剂） 的化学名称、供应商名

5、称、符合的标准等基本信息。说明原 材料的选择依据及其来源。原材料应具有稳定的供货渠道以 保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协 议或质量协议。对外购组件也应当提交供方名录、相关资质 证书及外购协议或质量协议。应提供膜式氧合器所使用各种 材料的质量标准、检测报告和企业验收标准。原材料应进行质量控制，明确每种原材料，包括含量比 例、添加剂、润滑剂、粘结剂或其他添加物的要求。原材料 应符合相关材料标准如 YY/T 0242医用输液、输血、注射 器具用聚丙烯专用料、YY/T 0114医用输液、输血、注射 器具用聚乙烯专用料、 YY/T 0806医用输液、输血、注射 及其他医疗器械用聚碳酸

6、酯专用料、 GB/T 12672 丙烯腈- 丁二烯-苯乙烯（ABS）树脂等，提供满足上述标准项目的检 测报告。（二）研究资料从技术层面论述申报产品技术特征、设计和生产工艺、 灭菌工艺研究、有效期和包装研究等。至少应包含但不限于 以下内容：1. 产品性能研究（1）设计特征：应列明膜式氧合器各部件的名称，结 构和功能，提供图样（单个部件与总装图），内容应足够详 尽。提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指 标的详细描述。膜式氧合器在各年龄段人群均有使用。设计 特征应包括对不同体重适用人群生理特点的分析，以及针对 性设计的内容。列出产品部件所使用全部材料（包括助剂、 粘合剂、催化剂等）名称，

7、一般包括：每个材料的通用名称 与准确的化学名称、分子量及其分布、商品名/材料代号、组 成比例。有机高分子材料应列出其分子结构式，金属材料应 列出其全部金属名称、比例及其牌号，无机材料应列出其结 构式、结晶状况等资料。（2）物理特性 膜式氧合器各部件外观、尺寸（如血液容积、精度等）、 最大血流量、密合性能、接头、预充容量、祛泡特性、滤除 率、空气处理能力、容量校准、最低注入量等指标。 使用特性膜式氧合器各部件连接部位的连接牢固性、热交换系 数、氧气和二氧化碳转化率及其由时间决定的性能变化、血 细胞破坏等。 涂层特性如产品带有涂层，应补充涂层相应要求，建议提供涂层 成分、性能特性、覆盖度、稳定性和

8、安全性评价等要求和支 持性文件。（3）化学性能要求重金属离子、化学物残留、紫外吸光度、还原物质、酸 碱度、蒸发残渣、色泽等，环氧乙烷灭菌产品需对环氧乙烷 残留量进行监控；如生产工艺中使用粘合剂、溶剂等对人体 有潜在毒性的物质，应提供残留量检测，针对不同体重适用 人群的生理特点分别进行安全性评价。2. 生物相容性评价研究 应对膜式氧合器与患者和使用者直接或间接接触材料 的生物相容性进行评价。可参考 GB/T 16886.1医疗器械生 物学评价第 1部分:风险管理过程中的评价与试验要求提供 生物学评价报告。3. 生物安全性研究 如膜式氧合器含有动物源性材料或生物活性物质等成 分，如生物涂层，应提供

9、动物源性材料及生物活性物质的生 物安全性研究资料。如氧合器包含药物成分物质，应提供药物在生产国或我 国药品注册证明文件，明确药物来源和质量要求，以保证药 物质量的稳定性。提供药物药理学、药学、毒理、临床不良 反应等药械结合产品的研究资料，以证明产品安全性。4. 灭菌工艺研究明确产品灭菌方法的选择理由，明确灭菌工艺和无菌保 证水平，并提供灭菌确认报告。灭菌过程还应开展以下方面 的确认：产品与灭菌方法的适应性、包装与灭菌工艺适应性 灭菌有效期验证资料、残留毒性研究资料。5. 有效期和包装研究有效期验证项目包括产品使用性能和包装完整性。可采 用加速老化或实时老化的研究。加速老化研究试验的具体要 求可

10、参考 ASTM F1980 和 YY/T 0681.1。提交包装验证报告， 如：包装材料的物理化学、毒理学特性；包装材料与产品的 适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料所 能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者 使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系 统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性。6. 临床前动物试验 如需要，建议提供所有动物试验的完整资料。这应当包 括：（1）动物试验目的、模型选择的依据（2）研究中使用的治疗参数与建议用于人体治疗参数 的比较（3）试验方案、检验方法和设备（4）记录及结果（包括原始数据样本）（5）结论（三）生产制造信息 应

11、包含产品设计过程和生产工艺过程资料，特别是上述 膜式氧合器性能指标、指标的选择依据与验证资料，建议针 对不同体重适用人群的生理特点提供选择依据和验证资料。 可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制 标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理 性能、化学性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。 对生产加工过程使用的所有辅剂、助剂、粘合剂等添加剂均 应说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准，以及检 验报告和安全性评价报告。有多个研制、生产场地的，应当 概述每个研制、生产场地的实际情况。（四）临床试验资料如开展临床试验，应在取得资质

12、的临床试验机构内，按 照医疗器械临床试验有关规定的要求实施，提交伦理委员会 批件、试验方案和试验报告（含统计分析结果）等文件。临床试验根据产品申报用途、试验目的考虑纳入病种和 严重程度，在试验方案中应详细说明入选/排除标准以及中止 试验标准。为保证在各年龄段使用者安全、有效地应用，建 议根据膜式氧合器适用范围所规定使用者体重10kg和 10kg 分别进行临床试验。对于申报上述不同使用者的膜式氧 合器的生产企业，从安全有效性角度考虑，建议先完成使用 者体重10kg的膜式氧合器申报注册。待使用者体重10kg 产品上市以后，再研发使用者体重10kg的膜式氧合器。在 完成前述产品技术资料、风险管理资料

13、、注册检测等工作的 基础上，使用者体重 10kg的膜式氧合器产品临床验证病例 数应不少于80例。在对体重10kg的人群进行验证时，可采 用单组目标值试验设计。入选和排除标准、临床观察指标、 评价标准应符合第 24条款规定。1. 临床试验基本要求试验方案应明确研究目的、研究人群、观察指标、检测 设备信息及评价方法、对照选择及研究设计类型等。各参试 单位应按照同一个试验方案完成临床试验。分中心报告以统 计描述为主。分析受试者退出或脱落的严重程度和产生原 因，并估计可能对结果造成的影响。如进行随机对照试验，应详细描述试验用膜式氧合器及 对照品的规格型号、生产厂家和批号、对照品选择依据等信 息。对照品

14、应选择已经获得医疗器械注册证的产品。对照品 的原材料、血流量、适用范围和使用方式应尽量与申报产品 一致。试验组和对照组的试验条件、方法步骤、临床观察项 目、评价依据等应相同，两组试验对象应按随机原则分配。2. 入选和排除标准根据研究产品的预期功效确定目标人群，制定具体的入 选排除标准。入选标准：各种病因引起需要进行体外循环手 术患者。排除标准：严重感染，同时已有癌症等恶性疾病者；有 严重肝、肾功能不全者；血液疾病患者；精神疾病患者；体 外循环转机时间少于 30 分钟的患者；研究者认为不适合入 组者。3. 临床观察指标（1）一般观察指标 体外循环过程中监测参数：转机时间、阻断时间、最高 流量、最

15、高泵压、最低温度等。（2）有效性观察指标 动脉血气的氧分压和二氧化碳分压、膜式氧合器变温能 力。（3）安全性指标 体外循环手术期间，贮血器血液表面是否有气泡。 血细胞破坏率（体外循环手术前、降温最低点、结束 时）游离血红蛋白增加率、白细胞上升率及血小板下降率。 体外循环手术结束后 24小时内应检测转氨酶（ ALT、 AST）、血尿素氮和肌酐。 体外循环手术期间，是否出现变温装置渗漏致水血混 合。 体外循环手术期间，是否出现中空纤维破裂致气血混 合。 体外循环手术期间，是否出现管路或壳体破裂、接口 漏液。 体外循环手术期间，氧合器排气孔有无血浆渗漏。 体外循环手术前、结束时血液生化项目至少包括：乳 酸、酸碱度、碱剩余。 受试者术后有无不良反应等。4. 评价标准（1）氧合性能评价标准：升主动脉阻断后降温最低点、 体外循环结束时（麻醉恢复呼吸前）动脉血气 PaO2宜 150mmHg；（ 2）二氧化碳排出能力标准： 升主动脉阻断后降温最低点、体外循环结束时（麻醉恢复呼吸前）动脉血气 PaCO2 宜 45mmHg;（ 3 ）变温能力评价标准：满足临床治疗需要。主要有效性评价指标定义为产品的达标率，达标率等于产品达标的患者数占 全部患者的比例。其中，产品达标需满足：氧合性能、二氧 化碳排除能力和变温能力达到前述评价标准要求。5. 样本量确定依据样本量根据受试产品的具体特性