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1、 雄黄的研究进展【摘要】 综述了雄黄的化学成分、炮制工艺、药代动力学、药理作用、临床应用及毒副反应，并对雄黄的制剂工艺进行了展望。 【关键词】 雄黄; 化学成分； 炮制工艺； 药理作用； 临床应用 雄黄是中医内治外用常用药之一，最早收载于神农本草经，距今已有几千年历史。雄黄又名石黄,其性辛温、味苦,有毒。2005年版中国药典收载含雄黄的中成药共26种，约占药典成方总数的4.6%1。传统医学认为雄黄具有解毒、杀虫、燥湿、祛痰、截疟等功能。自20世纪50年代以来，国内医者将含雄黄的复方制剂或单方用于治疗血液系统疾病、恶性淋巴系统疾病甚至实体瘤，取得了明显的治疗效果，引起人们广泛的关注。本文就雄黄的
2、化学成分、炮制工艺、药理作用机制、临床应用及毒副作用进行综述。1 化学成分 雄黄的主要化学成分是As4S4 或As2S2，另外还含有少量三氧化二砷(As2O3)及五氧化二砷(As2O5)。长期以来，关于雄黄的主要成分的讨论一直没有中断，2000版中国药典规定雄黄的主要成分为As2S2，其含量不得少于90%。梁国刚等2认为雄黄的主要成分是As4S4，只有在550800时才分解成As2S2。陈宪平等3利用电镜&-能谱仪对雄黄进行分析，扫描电子显微镜观察发现，雄黄为柱状晶体或不规则晶体；能谱仪测定发现，雄黄中的主要元素为砷和硫，其中砷与硫的重量百分比为1.27:1。2 炮制工艺 由于雄黄在临
3、床上的特殊功效及其毒性反应，自古就很重视它的炮制处理，仅古籍记载就有十余种4。其中，使用历史较久的是汉代的干研法和宋代的水飞法5。1990年及1995年版药典的炮制方法为将雄黄粗品研成细粉或水飞,可以保留某些可溶性成分。而2000年版药典规定应将可溶性成分全部除去,只剩下不溶于水的As2S2，并且规定了雄黄不得显示游离砷反应。但大量的研究表明，As2O3在治疗白血病等血液系统疾病时可有效抑制肿瘤细胞的增殖，提示雄黄的毒性成分可能是它的有效成分之一；另外，陆道培等6 也研究发现As4S4同样对肿瘤细胞有抑制作用，但难溶性As4S4药理活性的发挥需要一个更长的过程，在解决难溶性雄黄的生物利用度问题
4、上，王晓波等7采用球磨法制备纳米级雄黄粉体，发现纳米雄黄与传统雄黄比较，生物利用度等方面具有明显优势。宁凝等8采用溶剂接力法制备雄黄纳米混悬液有诱导HL-60和K562细胞凋亡和坏死的双重作用。詹秀琴等9应用微射流法制备超细微雄黄颗粒与水飞法、气流粉碎制备的雄黄颗粒从粉体表征、药代动力学参数、体内外抑瘤作用等方面进行了比较，得出微射流法制备的超细微雄黄颗粒优于其它两种方法。3 药化动力学 雄黄为砷类矿物中药，砷作为微量元素存在于正常人体内。砷在生物体内的存在形式主要包括四类：无机砷、有机砷小分子、砷的有机化合物、含砷的生物大分子1012。程增江等13对Wistar大鼠持续5周灌胃不同剂量的雄黄
5、，结果显示，大鼠灌服雄黄后摄入的砷几乎在所有组织器官中都有分布。其中，砷在血液中的蓄积量最高。汪金华等14研究正常大鼠和脑缺血大鼠在灌胃服用安宫牛黄丸的实验结果中显示，砷在正常和脑缺血大鼠的体内分布未见明显差异，从而推断As2S2在体内未被吸收，实验中检出的砷可能来自雄黄中少量的可溶性砷。汪宝琪等15测定了六神丸和牛黄清心丸中砷在家兔体内的药动学参数,发现复方中的砷在体内吸收速度快，消除速度极慢，同时还发现砷的分布在心、肺中的含量高于肝、肾含量。汤毅珊等16将安宫牛黄丸及复方中的单味药与雄黄混合用人工胃液处理，测得的可溶性砷含量均比单味雄黄在人工胃液中的溶出量低。铁步荣等17对健康志愿者服用牛
6、黄解毒片后尿砷浓度检测表明雄黄经肾脏由尿液排出体外的量很少可能大部分由粪便排出。房圣民等18报道家兔经阴道连续7 d给药仅在肝和脾脏中检测到少量的砷。Cui X等19研究发现砷在胆汁和尿中的排泄形式受给药途径、剂量和化学形态的影响，其中GSH起重要作用。由于药物进入机体后，其变化是一个复杂的过程，难溶性雄黄在含有大量酶的体液环境中可以溶解，在酶催化下进行氧化还原、生物甲基化等生物合成，产生亚砷酸、砷酸、甲基胂酸、二甲基胂酸等物质。由此可见，体外可溶的As2O3和难溶的As4S4进入体内后，都可以进行生物转化，发挥其药理作用。4 药理作用4.1 抗肿瘤作用4.1.1 雄黄诱导肿瘤细胞凋亡钟璐等
7、20，21，郝红缨等22 应用雄黄作用于NB4细胞，使PML融合蛋白降解, 快速调变PML-RAR融合蛋白的亚细胞定位。刘延方等23将As2S2处理NB4细胞，发现细胞内Caspase-3酶活性增加,突变型p53蛋白表达下降。caspase的活化级联形式是砷剂诱导凋亡的重要通路。陈思宇等24研究雄黄作用于K562细胞后， Bax蛋白表达量增加,其凋亡机制可能与Bax上调有关。经雄黄作用后的耐药K562ADM细胞,细胞摄取DNR的量增加,从而增加了DNR的细胞毒性作用,并且使Bcl-2和P-gP显著下调25。另外，As2S2能增加K562及K562ADM细胞膜HSP70蛋白表达,且与时间及浓度成
8、正相关,从而影响细胞凋亡26。高晓东等27用雄黄作用HL-60/ADR细胞，发现雄黄可抑制HL-60/ADR细胞生长,逆转其耐药性,促进细胞凋亡,且与剂量呈依赖性,其机理可能与P- gP表达下降有关。顾春红等28应用基因表达谱芯片研究，推测细胞骨架和信号转导的改变可能参与As2S2促进U937细胞凋亡的过程。张晨等29将雄黄处理Raji细胞后，发现细胞形态发生染色质凝集、核固缩和核碎裂,FCM检测此细胞处于G2/M期阻滞。李静等30用不同浓度雄黄作用于K562细胞发现雄黄可显著抑制细胞端粒酶活性和细胞增殖,并呈剂量相关，端粒酶活性下降是雄黄诱导K562细胞凋亡的机制之一。4.1.2 促进肿瘤细
9、胞成熟、分化陈思宇等31研究发现，雄黄对NB4细胞有不完全的分化诱导作用。表现为部分细胞出现核凹陷、核浆比例减少,酷似中、晚幼粒细胞,但细胞不向末端分化。4.1.3 抑制肿瘤细胞核酸的合成、抑制血管内皮细胞的生长及直接杀瘤作用周霭祥等32用青黄散治疗白血病时发现青黄散对L615，S180细胞的DNA，RNA合成有不同程度的抑制作用，且药物与细胞作用存在量效关系。Deng Y等33研究相同剂量的四种不同尺寸(100500 nm)的雄黄对脐血管内皮细胞(ECV-304)有诱导细胞凋亡的作用。徐辉碧等34从荷瘤种鼠抽取S180腹水瘤细胞,使用不同粒径不同剂量的雄黄混悬液进行体外培养研究,发现雄黄对S
10、180肿瘤细胞具有毒杀作用。4.1.4 增加细胞膜HSP70及MT蛋白表达汤毅珊等35将雄黄和安宫牛黄散分别灌胃于SD大鼠试验中,发现用药后8 h大鼠脑组织内的HSP70mRNA表达显著高于正常对照组,并能抑制外伤性脑水肿模型大鼠血清中炎性细胞因子TNF-的释放。张晨等26采用流式细胞仪测定经硫化砷处理的K562细胞和耐药细胞K562ADM细胞膜HSP70蛋白表达及细胞凋亡, 发现硫化砷能增加细胞膜HSP70蛋白表达，而其细胞凋亡率与膜HSP70的表达成一定的相关性,这种改变可能对细胞凋亡率产生一定影响。Romach EH.等36研究表明,砷使鼠肝内膜细胞内的MT基因表达增高,使细胞对砷的耐受
11、性比对照组细胞增加2.5倍。Shimizu m.等37证实MT的表达在拮抗砷毒性及激活原癌基因中起重要作用。Susanto I等38研究表明砷诱导细胞MT量的增加不受细胞内水平的影响且MT的抗砷毒性比GSH更重要。4.2 抗菌、抗病毒作用雄黄具有广泛的抗菌谱，如对金黄色葡萄球菌、链球菌、白色链珠菌、痢疾杆菌、结核杆菌等有较强的抗菌作用。康永等39对雄黄体外抑菌效果进行了研究，发现雄黄对金黄色葡萄球菌有非常明显的抑制作用。同时进行了雄黄对白细胞及网状内皮系统的吞噬功能影响的研究，表明雄黄能增强内皮系统（RES）的吞噬能力，且不影响白细胞总数及分类，提高机体非特异性免疫功能。另外，雄黄及含雄黄复方
12、治疗带状疱疹等病毒性皮肤感染与其具有解疫毒，燥湿祛风等作用有关。一过性细胞凋亡可能是控制细胞中病毒复制的普遍机制40。5 毒副反应 雄黄是一种含砷的化合物，在以往的研究中，关于砷及其化合物的作用和危害已有了一定的认识。国内早已出现了有关其毒性的文献报道4143。砷是一种细胞原浆毒，进入机体后作用于酶系统,可抑制含巯基酶的活性,阻止细胞的氧化和呼吸,严重干扰细胞代谢、染色体结构、核分裂等。受影响的重要酶系统有丙酮酸氧化酶、丙酮酸脱氢酶、磷酸酯酶、细胞色素氧化酶、脱氧核糖核酸聚合酶、白介素1转化酶（ICE）等。砷可致中枢神经系统缺氧和功能紊乱,引起恶心、呕吐、腹胀、腹泻；砷对肾脏也有损害作用，李国
13、明等44用雄黄给小鼠灌胃5周，发现低剂量组对肾脏损害不明显，而高剂量组对肾脏损害较为严重，肾小球充血较明显，细胞数增多，肾小囊腔明显狭窄，囊壁增厚，并有少量新月体形成。另外，砷可引发贫血及砷角化病等45，长期大量使用雄黄可致突变，致癌，致畸46。6 临床应用 临床实践表明，含雄黄复方常外用治疗病毒性皮肤感染、银屑病、小儿腮腺炎、乳痈、尖锐湿疣，疗效显著。含雄黄的复方制剂或单方用于治疗血液系统疾病、恶性淋巴系统疾病也取得了一定疗效。另外，近期的一项研究表明，雄黄有望用于治疗胶质瘤47。7 展望 通过上述综述，使我们了解到雄黄不仅可以通过各种不同途径抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡，同时还可以增
14、强机体的非特异性免疫功能，提高机体抗菌和抗病毒能力。另外，雄黄对机体的毒性作用除与使用剂量有关外，还与给药途径、用药时间、存在状态及与其他物质的拮抗或协同作用等有关。尽管人们对于雄黄的药用机理认识仍不十分清楚,但近年来雄黄及其复方应用于恶性血液病治疗中已取得了肯定的临床疗效，相应的基础研究也展示了其广阔的应用前景。雄黄进入体内如何降低其毒性，发挥其最佳生物学效应是我们目前亟待解决的关键。随着高科技的引入，我们相信只要充分利用现代制剂手段如纳米科技，并按国际标准的要求全面提高中药的质量和水平，使其成为质量稳定可控、疗效可靠、制剂精良的现代中药，雄黄必将在今后的临床应用过程中发挥更大的作用。【参考
15、文献】 1国家药典委员会.中国药典,部S.北京:化学工业出版社,2005:307.2梁国刚,张启伟.朱砂、雄黄中各成分的溶解度对其药效、毒副作用的影响J.中国中药杂志，2002,27(5):392.3陈宪平,赵武生,陈 进. 雄黄雌黄的电镜-能谱仪分析J.中草药，1999,30(6):435.4张静修,原恩道,张广强，等.中药雄黄炮制沿革研究J.中国中药杂志,1987,12(3):18.5中华人民共和国卫生部药政管理局.全国中药炮制规范S.北京:人民卫生出版社,1988:400.6陆道培,邱镜滢,陈珊珊,等.口服雄黄治疗急性早幼粒细胞白血病66例J.中国实验诊断学,1998,2(6):319.7王晓波,袭荣刚,张治然,等.纳米级雄黄粉体药代动力学研究J.解放军药学学报,2002,18(6):324.8宁 凝,彭作富,袁 兰,等.雄黄纳米微粒对白血病细胞的诱导凋亡及坏死作用J.中国中药杂志.2005,30(2): 136.9詹秀琴，赵凤鸣，郭立伟. 超细微雄黄颗粒的药化动力学研究及抑瘤作用比较J.实用中医药杂志，2006,22（7）:397.10
