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1、带你全面了解如今最火爆的 PD1PDL1 抑制剂让我们来大约回顾一下我们的免疫系统的一些特征 对于免疫系统来说，比较重要的一点是如何去分辨是否为机 体自身的细胞 . 虽然说这个概念是非常合理及简单，但是背 后的机制想当复杂 .在这个理念中心主要的流程是由 T 细胞 受体抗原 (TCR) 与其他抗原的识别及结合。而抗原主要是由 抗原提呈细胞 (APC) 上的主要组织相容性复合体 (MHC) 所提 交的。有多种其他因素可以影响识别及结合的过程中是否能 够激活 T 细胞。 为了避免自身免疫的情况发生，有多种免疫检查点通路可以 在免疫反应中够调节 T 细胞的激活， 这种机制又叫做外周免 疫耐受。在免疫
2、检查点通路当中包含了两大通路， PD-1 通 路及 CTLA-4 通路。Checkpoint Immune 免疫检测点 CTLA-4:CytotoxicT-lymphocyte-associated antigen 4, 在初始 T 细胞活化的初期阶段阻止潜在的自身反应性 T 细 胞，特别是在淋巴结中。PD-1:Programmed Death 1, 在免疫应答的后期阶段主要 在外周组织中调节先前活化的 T 细胞。PD-1 是共刺激受体 B7 / CD28 家族的成员。它通过结合其 配体包括 PD-L1 和 PD-L2 调节 T 细胞的活化。 PD-1 的结 合抑制T细胞增殖，干扰素-Y，肿瘤
3、坏死因子- a和IL-2的 产生导致 T 细胞存活的降低。上图为 CTLA-4 、 PD-1 抑制 机制PD-1 及 PD-L1 免疫抑制通路有关于 PD-L1 和 PD-L2 、 PD-L1 及 PD-L2 主要是在外周 组织中表达PD-L1主要表达在白细胞、 非造血细胞及非淋巴组织中。可以通过 IFN-Y/ 致瘤信号通路在实质细胞上诱导。PD-L1在许多不同肿瘤类型上表达，与肿瘤浸润淋巴细胞数量增加有关 (TILs).PD-L2主要表达在树突细胞和单核细胞上，也可以在多种其 他免疫细胞和非免疫细胞上诱导，主要取决于局部微环境。PD-L2结合导致增强的 TH2活性，PD-L1与CD80的结合
4、 抑制 T 细胞应答。PD-L1有助于将初始 CD4+ T细胞转化为Treg细胞，并通 过促进诱导和维持 Treg 来抑制 T 细胞应答。 PD-1 及 PD-L1 抑制路径：主要的作用机制是阻断 PD-1 和 PD-L1 之间的相 互作用。 PD-1/PD-L1 免疫抑制剂通过阻断其相互作用来上 调病人自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。国内外的 PD-1 及 PD-L1 产品国产 PD-1 产品Camrelizumab-恒瑞医药III 期临床：非小细胞癌、食管癌II 期临床：肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤I 期临床：黑色素瘤、鼻咽癌IBI308 -信达药物III 期临床：非小细胞肺癌II 期临床：食管癌
5、、霍奇金淋巴JS001-君实生物II 期临床：膀胱癌、黑色素瘤I 期临床：三阴性乳腺癌、神经内分泌瘤、肾癌BGB-A317-百济神州II 期临床：霍奇金淋巴瘤、尿路上皮细胞癌、胃癌、食管癌GLS-010-药明康德/誉衡药业III 期临床：非小细胞癌、食管癌II 期临床：肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤I 期临床：黑色素瘤、鼻咽癌国产 PD-L1 产品KN035-思路迪/康宁杰瑞I 期临床：实体瘤STI-A1014-李氏大药房申报临床 重组抗 PD-L1 全人单克隆抗 体-基石药业/拓石药业 申报临床KL-A167-科伦药业申报临床SHR-1316 -恒瑞药业申报临床药物特点 PD-1 药物相关特点肿瘤假
6、性进展 在注射 PD-1 抗体之后，人体的免疫系统被激活，一些免疫 细胞就会朝着肿瘤部位聚集，当聚集免疫细胞达到一定的数 量，肿瘤部位看起来就会比之前较大。从医生的角度来看，如何判断是否为假性进展才是最为重 要。当用完 PD-1 药物之后如果肿瘤持续增大，就要考虑患 者的实际情况，如果情况尚可即可在观察；另外一种方式则 是对肿瘤部位进行穿刺，检测肿瘤组织的淋巴细胞数量再来 判断。肿瘤爆发性进展肿瘤爆发性进展 有些肿瘤患者在使用了 PD-1 抗体之后肿瘤出现爆发进展， 还可能出现新病灶 （爆发进展： 患者在两个月之内确定 PD-1 抗体治疗失败，而且肿瘤增大超过 50% ）。爆发性进展可能 跟某
7、特定基因有关系 某些特定的基因可能和肿瘤爆发进展有关系。而研究报道则 指出 MDM2 扩增和 EGFR 突变与爆发式进展有密切的关系。 Case1D: 肺腺癌患者， 在接受紫杉醇治疗后缓慢进展。 患者 在使用 Pembrolizumab 治疗后，迅速出现严重乏力不适， 立即复查 Ct 显示肺转移病灶快速增大 （比原片增大 135% ）。 研究人员分一共分析了 155 名肿瘤患者接受免疫治疗的效 果和基因检测结果的关系， 这些患者主要是恶黑 （ 51 名）和 非小细胞肺癌（ 38 名），患者使用的免疫治疗药物包括 PD-1/PD-L1/CTLA-4 和其它抗体。 经过分析这些患者的基因检测和 P
8、D-1 疗效的关系，他们发 现以下基因异常的患者使用 PD-1 抗体的效果好些： TERT、 PTEN 、NF1 和 NOTCH1 ；以下基因异常的患者使用 PD-1 抗体的效果差些： EGFR、MDM2 、 MDM4 和 DNMT3A 。 不同肿瘤发生 MDM2 扩增的比例在 1%-19% 之间。在上图 的研究报告结果显示肉瘤的 MDM2 扩增相对较高而下调 P53 抑癌基因。耐药后使用 OAK 研究（ Atezolizumab treatment beyond disease progression in advanced NSCLC: Results from the randomize
9、d Ph III OAK study.）在临床试验中 425 位使用 Atezolizumab 治疗的患者中， 其 中 332 位患者最终出现肿瘤进展，提示耐药可能性。 而在 332 位患者中有 168 位患者选择继续接受 Atezolizumab 治疗。经过 19 个月的跟踪随访，继续接受 Atezolizumab 治疗的 患者，中位生存期高达 12.7 个月， 18 个月的生存率 37% ； 而更改药物治疗患者中位生存期间为8.8 个月，18 个月生存期为 20% 。在 168 位继续使用 PD-1 药物患者中， 12 位患者的肿瘤有 缩小，有效率为 7% ；83 位患者的肿瘤稳定不进展，
10、稳定的 比例是 49% 。结论：在此研究当中， PD-L1 抗体耐药之后在继续用药患者 中，有 56% 的患者肿瘤没有进展。 CheckMate-025 后续治 疗研究( Treatment Beyond Progression in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma Treated with Nivolumab in CheckMate 025.)在临床试验中有 406 位肾癌患者接受了 PD-1 抗体 Nivolumab 治疗，而 316 位患者治疗后出现进展。 其中 153 位患者由医生评估身体状态较好的患者在继续接 受 Nivolu
11、mab 治疗超过 4 周， 另外 163 位患者治疗则没超 过4 周。全部治疗剂量为 3mg/kg ，2 周一次。 治疗超过 4 周的 153 位患者包括： 31 位之前用药后肿瘤明 显缩小或许消失， 但是后来又进展； 51 位之前用药后肿瘤稳 定不进展； 70 位之前用药后肿瘤进展。这 153 位患者的药物有效率为 13%( 肿瘤负荷减少 =30%/30%) 。其中， 31 位之前有效的患者，再次用药后 有效率高达 28% ； 51 位之前稳定的患者，继续用药的有效 率 6% ； 70 位之前就进展的患者，继续用药的有效率14%疗效评估 免疫治疗疗效评估预测 PD-1 表达水平 Phase
12、III, randomized trial (CheckMate 057) ofnivolumab versus docetaxel in advanced non-squamous cell non-small cell lung cancer.CheckMate057 研究表明Nivolumab 的疗效与 PD- L1 的表达有相关性， PD-L11% 阳性者，其疗效优于没有表达者。此研究是第一项研究现实 PD-L1 表达与疗效相关的 3 期临床试验。 此研究也提示了 PD-L1 的高表达可以做为非小细胞肺癌预后的预测因子。Pembrolizumab versus Chemotherapy
13、 for PD-L1Positive Non -Small-Cell Lung Cancer.在KEYNOTE-024 研究中，对于肿瘤细胞 PD-L1表达50% , 且无 EGFR 或 ALK 敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者， 相比 于化疗，一线应用 Pembrolizumab 可以延长患者的生存期。 基于此研究， FDA 批准 Pembro 用于一线治疗 PD-L1 表达 水平50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞 肺癌患者。Efficacy and safety of pembrolizumab (pembro) monotherapy in patients with p
14、reviously treated advanced gastric cancer.在此研究中有 259 位晚期胃癌患者 (这些患者大部分都接受 过至少 2 种系统治疗) ，单药使用 PD-1 抗体 pembrolizumab ，200mg ，3 周一次。总体的有效率 11.2% ， 控制率 17% 。其中 PD-L1 阳性的患者的有效率高达 15.5% ， 而 PD-L1 阴性的患者的有效率只有 5.5% 。PD-L1 Expression as aPredictive Biomarker in Cancer Immunotherapy 在一篇 2015 年出版的有关于 PD-L1 表达 的
15、报告显示， PD-L1 药物作用在 PD-L1 阳性的患者中有较 好的缓解率。TMBImpact of tumor mutation burden on the efficacy of first-line nivolumab in stage iv or recurrent non-small cell lung cancer: An exploratory analysis of CheckMate 026对 CheckMate026 三期临床试验进行回顾性研究中，研究 人员发现，在 TMB 较高的患者当中，使用 PD-1 抑制剂药 物(Nivolumab)会比使用化疗药物的客观缓解率 (
16、47%vs.28% )及无进展生存期( 9.7 月 vs. 5.8 月)较高。 MSI/dMMR目前已发现人类的 MMR 系统含有 9 个错配修复基因， 其中 以 MLH1 和 MSH2 功能最为重要。 因此基因在复制过程中 产生 的错误会不断累积起来。 这些基因错误将会造成癌症 的发生 。而在临床中，我们发现这些癌症的产生与 MMR 基因缺陷密切相关。 如 MMR 中的 MLH1 和 MSH2 突变与 结直肠癌的发生及发展有密切相关。试验招募 149 名患者参与，这些患者一共患有 15 种不同类 型的实体瘤，包括：子宫内膜癌、胆管癌、胃癌或者胃食管 结合部肿瘤、胰腺癌、小肠癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、 腹膜后腺癌和小细胞肺癌，其中大部分患者都是结直肠癌 （90 名）。所有患者的肿
