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1、药物制剂工作的认识(样稿)认识一 药物剂型、制剂与生产一、药物剂型和制剂“神农尝百草，始有医药”，“伊尹选用神农本草以为汤”。随着药学 科学的发展，涌现了众多用于治病救人的药物，对提高患者的生命质量(q uality of life, QOL)起到重要作用。因为药物在使用时，一般不能直接使用其原料， 而且药物往往具有毒副作用，如一些抗癌药毒性很大，在杀灭癌细胞的同时杀灭 有益细胞，使患者更早地离开人世的例子并不少见。所以，人类在发现和使用药 物的过程中，需要将药物制成适宜使用的形式，以便于使用与保存，充分地发挥 药效、降低药物毒副作用等。药物剂型(dosage form)就是适合于疾病的诊断、
2、治疗或预防的需要而制备 的不同给药形式，简称剂型，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂、 乳剂、混悬剂、软膏剂、栓剂、气雾剂等。药物根据使用的目的和药物的性质不 同，可制备与人体给药途径相适应的不同剂型，如茶碱可制成片剂、胶囊剂，供 口服给药；制成栓剂，用于直肠给药；制成注射剂，可用于注射给药。不同剂型的给药方式不同，药物在体内的行为结果也不同。一般来说，一种 药物可以制备多种剂型，药理作用相同但给药途径不同，可能产生不同的疗效， 应根据药物的性质、不同的治疗目的选择合理的剂型与给药方式。纵观人体，可 以从口腔、舌下、颊部、胃肠道、直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻腔、咽喉 支气管、肺部
3、、皮内、皮下、肌肉、静脉、动脉、皮肤、眼等作为给药途径。例 如，眼粘膜给药途径以液体、半固体剂型较为方便；直肠给药应选择栓剂；口服 给药可以选择多种剂型，如溶液剂、片剂、胶囊剂、乳剂、混悬剂等；皮肤给药 多用软膏剂、贴剂、液体制剂；注射给药时必须选择液体的制剂，包括溶液剂、 乳剂、混悬剂或临用前配成液体的无菌粉末等。总之，药物剂型必须与给药途径 相适应。根据药典、药品标准或其他适当处方，将具体原料药物按某种剂型制成具有 一定规格的药剂称为药物制剂(pharmaceutical preparations)，简称制剂，如阿司 匹林片、胰岛素注射剂、红霉素眼膏剂等。有时把制剂的研制过程也称 制剂 (
4、pharmaceutical manufacturing)；有时也用于总称，如医院制剂、浸出制剂等。 处方系指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件。成药则是按疗效确 切、应用广泛的处方，将原料药物加工制成一定剂型和规格的药剂，并在其包装 标签上及其说明书中详细注明，包括：药品监督管理部门批准文号、品名、规格、 成分、含量(保密品种除外)、应用范围、适应症、用法、用量、禁忌症、注意 事项等，以便利医疗单位和患者购用。生产药品和调配处方时所用的物料是指原料、辅料和包装材料等；原料是指 药品生产过程中除辅料外所使用的所有投入物；辅料指生产药品和调配处方时所 用的赋型剂和附加剂；包装材料指直接
5、接触药品的包装材料和外包装材料、标签 和使用说明书等。(一) 药物剂型的重要性剂型是为适应诊断、治疗或预防疾病的需要而制备的不同给药形式，是临床 使用的最终形式。剂型是药物的传递体，将药物输送到体内发挥疗效。适宜的药 物剂型可以发挥出良好的药效，剂型的重要性可叙述如下：1. 不同剂型改变药物的作用性质 多数药物改变剂型后作用的性质不变，但 有些药物能改变作用性质，如，硫酸镁口服剂型用做泻下药，但5注射液静脉 滴注，能抑制大脑中枢神经，有镇静、镇痉作用；又如依沙吖啶（Ethacridine） 1% 注射液用于中期引产，但0.1%0.2 %溶液局部涂抹有杀菌作用。2. 不同剂型改变药物的作用速度
6、例如，注射剂、吸入气雾剂等，起效快， 常用于急救；丸剂、缓控释制剂、植入剂等作用缓慢，属长效制剂。3. 不同剂型改变药物的毒副作用 氨茶碱治疗哮喘病效果很好，但有引起心 跳加快的毒副作用，若制成栓剂则可消除这种毒副作用；缓、控释制剂能保持血 药浓度平稳，避免血药浓度的峰谷现象，从而降低药物的毒副作用。4. 有些剂型可产生靶向作用 含微粒结构的静脉注射剂，如脂质体、微球、 微囊等进入血液循环系统后，被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，从而使药物浓 集于肝、脾等器官，起到肝、脾的被动靶向作用。5. 有些剂型影响疗效 固体剂型，如片剂、颗粒剂、丸剂的制备工艺不同会 对药效产生显著的影响，特别是药物的晶型
7、、粒子的大小发生变化时直接影响药 物的释放，从而影响药物的治疗效果。（二）药物剂型的分类 常用剂型有40余种，其分类方法有多种：1. 按给药途径分类 这种分类方法将给药途径相同的剂型作为一类，与临床使用密切相关。（1）经胃肠道给药剂型 是指药物制剂经口服用后进入胃肠道，起局部或 经吸收而发挥全身作用的剂型，如常用的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、 乳剂、混悬剂等。容易受胃肠道中的酸或酶破坏的药物一般不能采用这类简单剂 型。口腔粘膜吸收的剂型不属于胃肠道给药剂型。（2）非经胃肠道给药剂型 是指除口服给药途径以外的所有其他剂型，这 些剂型可在给药部位起局部作用或被吸收后发挥全身作用：注射给药剂
8、型：如注射剂，包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射 及腔内注射等多种注射途径。呼吸道给药剂型：如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。皮肤给药剂型：如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂 等。粘膜给药剂型：如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴 片及贴膜剂等。腔道给药剂型：如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂及滴丸剂等，用于直肠、阴 道、尿道、鼻腔、耳道等。2. 按分散系统分类 这种分类方法，便于应用物理化学的原理来阐明各类制剂特征，但不能反映 用药部位与用药方法对剂型的要求，甚至一种剂型可以分到几个分散体系中。（1）溶液型药物以分子或离子状态（质点的直径小于1nm）分散于分散
9、介质中所形成的均匀分散体系，也称为低分子溶液，如芳香水剂、溶液剂、糖浆 剂、甘油剂、醑剂、注射剂等。（2）胶体溶液型 主要以高分子（质点的直径在1100nm）分散在分散介 质中所形成的均匀分散体系，也称高分子溶液，如胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等。（3）乳剂型 油类药物或药物油溶液以液滴状态分散在分散介质中所形成 的非均匀分散体系，如口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂等。（4）混悬型 固体药物以微粒状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散 体系，如合剂、洗剂、混悬剂等。（5）气体分散型 液体或固体药物以微粒状态分散在气体分散介质中所形 成的分散体系，如气雾剂。（6）微粒分散型 药物以不同大小微粒呈液体
10、或固体状态分散，如微球制 剂、微囊制剂、纳米囊制剂等。（7）固体分散型 固体药物以聚集体状态存在的分散体系，如片剂、散剂、 颗粒剂、胶囊剂、丸剂等。3. 按制法分类这种分类法不能包含全部剂型，故不常用。（1）浸出制剂 是用浸出方法制成的剂型（流浸膏剂、酊剂等）。（2）无菌制剂 是用灭菌方法或无菌技术制成的剂型（注射剂等）。 4按形态分类将药物剂型按物质形态分类，即：（1）液体剂型 如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂等。（2）气体剂型 如气雾剂、喷雾剂等。（3）固体剂型 如散剂、丸剂、片剂、膜剂等。（4）半固体剂型 如软膏剂、栓剂、糊剂等。形态相同的剂型，其制备工艺也比较相近，例如，制
11、备液体剂型时多采用溶 解、分散等方法；制备固体剂型多采用粉碎、混合等方法；半固体剂型多采用熔 化、研和等方法。剂型分类方法各有特点，各有其优缺点。因此，本教材根据医疗、生产实践、 教学等方面的长期习惯，采用综合分类的方法。（三）药物的传递系统 药物制剂的宗旨是制备安全、有效、稳定、使用方便的药品。随着药学科学 的不断发展，人们对药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等特征以及药物的作 用机制有了进一步的认识，从而为制备安全、有效的制剂和选择合理的给药途径 提供理论依据。如胰岛素等多肽类药物在胃肠道中受到酶破坏而被分解，链霉素 在胃肠道中不吸收，这类药适合制备注射剂；睾丸素的肝脏首过作用严重，适合
12、制备口腔粘膜片；红霉素在胃酸中分解并刺激性较大，制备肠溶制剂可以克服上 述问题。剂型的发展初期只是为了适应给药途径而设计的形态，而新剂型与新技 术的发展使制剂具有功能或制剂技术的含义，如缓控释制剂、靶向制剂、透皮吸 收制剂、固体分散技术制剂、包合技术制剂、脂质体技术制剂、生物技术制剂、 微囊化技术制剂等。在20世纪70年代初，出现了药物传递系统（drug delivery system, DDS）的概念，新型药用辅料的出现为其发展提供了坚实的物质基础， 20世纪80年代开始成为制剂研究的热门课题。缓释制剂、控释制剂、透皮药物的传递系统、粘膜给药系统、脉冲给药系统、 择时给药系统以及以脂质体、微
13、囊、微球、微乳、纳米囊、纳米球等作为药物载 体的靶向制剂，不仅有效地提高药物的治疗效果，而且可以减少毒副作用，提高 了患者的顺应性（compliance）。总之，DDS的目的是以适宜的剂型和给药方式， 用最小的剂量达到最好的治疗效果。知识拓展 药物制剂的沿革和发展古埃及与巴比伦王国 （今伊拉克地区）的伊伯氏纸草本是约公元前 1552 年的著作，记载有散剂、硬膏剂、丸剂、软膏剂等许多剂型。我国于商代（公元 前 1766 年）已使用汤剂，是应用最早的中药剂型之一。夏商周时期的医书五 十二病方、甲乙经、山海经中已有汤剂、丸剂、散剂、膏剂及药酒等剂型 的记载。唐代颁布的新修本草是世界上最早的国家药典，
14、后来编制的太平 惠民和剂局方是我国最早的一部国家制剂规范。明代著名药学家李时珍（1518 1593年）编著了本草纲目，其中收载药物1892种，剂型61种，附方11096 则。西方药剂学的鼻祖格林（Galen,公元131201年，与我国汉代张仲景同期）， 在其著作中记述了散剂、丸剂、浸膏剂、溶液剂、酒剂等多种剂型，人们称之为 “格林制剂”，在格林制剂等基础之上发展起来了现代药剂学。19 世纪西方科学和工业技术蓬勃发展，制药机械的发明使制剂生产的机械 化、自动化得到了迅猛发展。1843年,Brockedon制备了模印片；1847年,Murdock 发明了硬胶囊剂；1876年，Remington等发
15、明了压片机；1886年，Limousin发 明了安瓿。现代药物制剂的发展可分为四个时代,基本反映了制剂发展的阶段性 和层次特点：第一代：传统的片剂、胶囊、注射剂等，约在1960年前建立。 第二代：缓释制剂、肠溶制剂等，以控制释放速度为目的的第一代DDS。 第三代：控释制剂、利用单克隆抗体、脂质体、微球等药物载体制备的靶向 给药制剂，为第二代DDS。第四代：由体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统，为第三代DDS。药物制剂技术的发展能使制剂的制备过程更加顺利、方便，但理想制剂最好 是药物在作用需要的部位、按需要的时间、给予需要的药量起效（定位、定时、 定量），不仅使药物高效、速效、长效，最大限度地
16、发挥药效，而且最大程度地 减少药物的毒副作用。（四）药物制剂的基本要求药物制剂是根据临床用药的需要及药物的理化性质，制成适合于生产和临床 应用的药品，其质量直接关系到药物在人体内疗效的发挥。一般在给药途径及剂 型确定后，针对药物的基本性质及制剂的基本要求，选择适宜辅料和制备工艺， 将其制成质量可靠、使用方便、成本低廉的药物制剂。药物制剂的基本要求主要 包括以下几方面：1安全性 药物制剂的设计应能提高药物治疗的安全性，降低刺激性或毒 副作用。药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有 关。如抗癌药物紫杉醇具有一定的毒副作用，同时由于在水溶液中溶解度小。紫 杉醇的脂质体制剂，则可避免使用具强刺激性的增溶剂。一般来讲，吸收迅速的 药物，在体内的药理作用强，同时产生的毒副作用也大，对机体具有较强的刺激 性，可通过
