CDE退审和发补经验汇集贴CMC部分

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1、仅供个人参考鉴于最近CDE发补及退审的频率越来越高，获得批准文号越来越难，为了让大家能尽量在前期避免不必要的失误，吸取经验，因此想看看大家的发补及退审理由，以便在自己的品种研发中，在早期完成这些CDE比较重视的实验或者工作。我先来几个，绝对真实。大家可以不写品种名称，仅仅供大家学习交流1、此3.1类品种没有与国外上市品种进行对比研究。2、本品有关物质检测波长选择依据不足，未进行充分的研究。3、请补充说明在本品合成工艺中，如何对对映异构体进行控制。4、 质量研究和标准：(1 )对映异构体：建议参照中检所复核标准，将对映异构体检查增订入企业标准，限度为不得过xx %; ( 2)比旋度限度建议修订为

2、xx至xx5、本品出现新的有关物质，请提供确定有关物质限度的研究资料。一仿制原料申报资料8 :提供供二个起始原料详细合成工艺路线及质量标准(注：我们后面三步合成，二个起始原料市场供应也很多)申报资料10 : a)有关物质检查方法不可靠：该品种在进行质量研究前，要了解国外标准及质控情况，根据这些背景信息，结合该品种的实际生产工艺情况，再决定研究内容及杂质限度。首先根据合成工艺进行杂质分析，哪些是工艺中引入的杂质，哪些是降解杂质？其次参考本品的国外药典有关物质检测方法和本方法对比。(注：我们用的可是 05、10版都收载的方法，并做专属性等试验)b)对该品种的晶型进行研究进行系统研究。补充申请：变更

3、包材要提供变更后的生产工艺及灭菌研究资料。没有提供，不批准。新药：有关物质需要做单个杂质的控制限度；渗透压的制定；辅料选择的安全性依据；和国外产品的对比；我们一个3.1类原料药，发补资料如下：1、工艺：鉴于本品存在异构体，请说明工艺中如何控制异构体的产生。2、 结构研究：请提供相关的研究资料说明本品为B异构体3、质量研究和标准：(1 )有关物质：方法学研究不全面，请补充提供中间体和其他已知杂质的分离研究资料，标准限度依据不足，请提供确定有关物质限度的研究资料。(2) 含量：请采用不同的机制的方法进行比较研究，以考察方法的可行性。(3) 请提供修订后的质量标准。4、稳定性：请按修订后的有关物质方

4、法重新评价本品的稳定性。信息来源：cde电子刊物 里面的具体案例分析，同样对于我们有指导意义.cn/dzkw.do?method=largePage & id=310986_品名/受理号讨论的主要问题及结论阿德福韦酯软胶囊(CXHL06XXXXX )本品活性成分阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制，工艺研究存在缺陷。本品仅在质量研究中考察了样品的溶出行为，采用桨法，100rpm，选择含 0.05%的十二烷基硫酸钠水溶液为介质；但是，已上市原剂型一般采用桨法，50rpm , 0.

5、01N盐酸溶液为介质，现溶出度检查条件不合理，可能无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较。本品稳定性试验仅考察了崩解时限，经加速试验6个月和长期放置12个月，崩解时间由 3-6min延长为16 28min，由于未进行溶出度考察，无法判定产品质量的变化。综上，建议不批准。阿法骨化醇口服液（CXHL06XXXXX ）本品有关物质检查采用HPLC法，样品进样量为 0.05 ng,检测限为0.002 yg （相当于进样量的4% ），无法保证杂质被有效检出。而阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊，本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的

6、稳定 性试验数据。现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。建议不批准。氨曲南及注射用氨曲南 主要问题：聚合物检查和有关物质检查。会议讨论：（1 ）基于文献调研和品种情况分析，目前国内外对单环类B内酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未对氨曲南聚合物的产生情况有统一的认识，未检索到氨曲南聚合物的相关文献；同时各国药典收载的氨曲南及制剂中也未对聚合物或二聚体、三聚体等进行控制（阿莫西林钠等明 确会产生聚合物的品种则多采用梯度洗脱控制二聚体等）。因此建议，如仅未进行聚合物研究的注射用氨曲南及原料药暂按通过处理，但应知会申请人注意研究聚合物的检查方法，积累数据，如有必要应采用适当方法对聚合物进行控制。（2

7、）基于目前掌握的资料，氨曲南有三个已知杂质即氨曲南开环物、脱磺基氨曲南以及氨曲南E 异构体，应根据各品种所用检查方法对上述杂质的检出情况来判断方法的可行性。具体品种分析如下：1 ）氨曲南 CYHS06XXXXX色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml ,用1M磷酸溶液调节pH值为3.0 +0.1 ）甲醇=75 : 25 ,检测波长254nm ，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，流动相比例略做调整。限度为单个杂质1.5%、总杂质 3.0%，严于已上市同品种限度单个杂质 2.0% 、总杂质 5.0%。另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。未针对氨曲南

8、开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示 的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。会议讨论认为方法可行。2）氨曲南 CYHS07XXXXX色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml ,用1M磷酸溶液调节pH值为3.0 +0.1 ）甲醇=77 : 23，检测波长261nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，流动相比例略做调整，检测波长增加7nm。限度为单个杂质 1.0%、总杂质3.0%，严于已上市同品种限度单个杂质 2.0% 、总杂质 5.0% 。另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进

9、行研究验 证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。会议讨论认为方法可行，同时建议提供261nm 和254nm 检测波长下多批样品的有关物质对比检查数据，优选灵敏度高的检测波长用于本品有关物质检查。3 ）氨曲南 CYHS07XXXXX色谱条件：0.02mol/L磷酸二氢钾溶液（用10%磷酸调节pH值至3.0 ）.1 ）甲醇=75 : 25，检测波长254nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，水相浓度略做调整，流动相比例略做调整。限度为单个杂质2.0%、总杂质 4.0% ，严于已上市同品种单个杂质 2.0%、总杂质 5.0%。另进行了氨曲南与异构体

10、的分离度试验，符合要求。未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间 基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。会议讨论认为方法可行。4）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾 6.8g ，加水溶解并稀释至 1000ml ，用 1M 磷酸溶液调节 pH 值为 3.00.1 ）甲醇= 80： 20 ，检测波长 254nm ，该色谱条件系参考已上市同品种经充分验证的有关物质检查色谱条件拟定。限度为单个杂质2.0%、总杂质 5.0%，也与已上市同品种限度相同。未针对 E 异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱

11、显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三 个已知杂质。会议讨论认为方法可行。5）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色谱条件：水相（ 1.7g 硫酸氢四丁基铵溶于 300ml 水中，以 0.5M 磷酸氢二钠调 pH 至 3.0 ，加水至 1000ml ）甲醇= 65： 35 为流动相，检测波 长 254nm ；与 JP 收载的有关物质检查色谱条件一致。 限度为单个杂质 2.0% 、总杂质 5.0% ，与已上市同品种限度相同。 另对 E 异构体进行了研究， 色谱条件同有关物质，对照品法，限度 1.5% 。未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但结合中心以前对该品种的调研情

12、况和审评要 点，认为该方法也可较好检查有关物质，各杂质分离度好，分析时间适宜，各已知杂质的响应较为接近。会议讨论认为方法可行。6）注射用氨曲南 CYHS06XXXXX色谱条件：水相（ 0.005M 辛烷磺酸钠和 0.02M 磷酸二氢钾，并以磷酸调节 pH 值至 2.6）甲醇= 80： 20 为流动相，检测波长 206nm ，与已上市 同品种含量测定的色谱条件一致。限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，与已上市同品种限度相同。未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间偏长（大于100 分钟，申报资料色谱图仅记录至 26 分钟），且

13、检测波长选择不合适，不利于杂质的检出。会议讨论认为方法不可行，建议不予批准。奥利司他（ CXHL05XXXXX ） 主要问题：本品对热不稳定，本单位的稳定性研究结果（加速实验 ）与其他申报单位的研究结果不相符。讨论情况：经查证，有研究显示奥利司他在密闭条件下经40 C /RH75 %加速试验6个月，杂质没有明显增加；而在敞口放置条件下，经40 C /RH75 %加速试验杂质有明显增加。研究资料还显示，奥利司他的主要降解产物是脱羧反应生成的烯烃和进一步的水解产物。本品的加速试验系在密闭条件 下进行，结果与上述研究结果相符。建议批准。苯磺酸氨氯地平口腔崩解片（ CXHL06XXXXX ） 主要问题

14、： （ 1）魔芋胶是否可用于药品； （ 2）处方的合理性。 会议讨论：甘氨酸作为冻干支撑剂是比较常用的，普鲁兰和魔芋胶（魔芋粉）也可用于口服制剂中，本品处方基本可行。对比本品与普通片剂的溶 出度，在降低转速、提前测定的情况下，本品的溶出度仍好于普通片剂。建议药学部分通过，同时建议关注剂型合理性。丙泊酚（ CYHS06XXXXX ） 主要问题：采用化工粗品重结晶精制一步工艺。会议讨论：（ 1）丙泊酚为 2， 6-二异丙基苯酚，结构较为简单，合成工艺也较为成熟，文献报道的合成路线一般以苯酚为起始原料，经与丙烯或者 异丙醇发生傅克烃基化反应即得。由于苯酚毒性较大，且丙泊酚的生产工艺较为简单，化工厂生

15、产丙泊酚的工艺成熟且稳定，故建议在固定化工品 来源、工艺，严格控制其质量的前提下，认可目前采用的化工品精制的工艺。（ 2）根据国家局发布的化学药品技术标准，对于 “采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的品种不予批准，但本品申报资料中提供了详细的丙泊酚粗品的合成工艺和过程控制要求，符合上述要求。综上，建议批准。单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（ CXS01XXX ） 本品有关物质检查采用 HPLC 法，检测波长为 210nm ，流动相为乙腈 -水（ 20:80 ），与目前单硝酸 异山梨酯制剂中硝酸异山梨酯与 2- 单硝酸异山梨酯检查所用的流动相甲醇水（25 ：75）不同，同时未验证现有方法是否能够分离和检出硝酸异山梨酯与 2- 单硝酸异山梨酯。会议讨论认为，由于拟批准的小水针均对已知杂质硝酸异山梨酯、2单硝酸异山梨酯进行了研究，且在标准中予以控制，而作为改剂型的品种却未进行相应的研究，建议不予批准。对乙酰氨基酚口服溶液（CYHS06XXXXX）主要问题：本品质量研究中有关物质的方法学验证结果表明杂质出峰时间过长（ 180min ）。讨论情况：本品有关物质检查采用 HPLC 法，