慢性肾功能不全指南

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1、QXMQ1xl。4P7ArPP。1PNs9rl 。BPGYckx。慢性肾功能不全指南慢性肾功能不全指导原则（主要内容）1. 治疗疗效标准 / 目标：预防或减缓发展的最终目的是保护慢性肾病肾功能不全的肾功能、改善肾和总生存期。预防和延缓 CKD是慢病管理中最主要的，主要有两个不同的治疗目标：一级预防 : 在高风险人群中（如糖尿病、原发性高血压等） 预防慢性肾脏疾病。受试者没有明显的慢性肾脏疾病的迹象， 即没有任何肾损害的迹象。 Vyb3T11。farGT68。二级预防 : 包括减缓慢性肾脏疾病进展，患者存在慢性肾脏疾病的迹象。不希望只有代表肾病理检测，如不接受蛋白尿或肾小球滤过率 (GFR)的微

2、小变化作为一个独立的指标或构成一个独立的标志的一部分。 WRBRQdI。3DAxY2b。2. 评估疗效标准的方法肾功能的评估血清肌酐，有或没有胱抑素 C，相应的估计肾小球滤过率 (GFR)(eGFR)被用于一些试验来评估肾功能和在今后的试验中也可以接受。然而, 这些方法不够准确反映的全部真实的肾小球滤过率(GFR)。然而，这些方法并不足够准确地表示真实 GFR的全部范围。虽然使用外源物质（碘海醇，伊马替拉或其他有效标记物）的清除来测量GFR（mGFR）可能更准确，但是在全球发展中进行关键研究的常规临床实践中正确使用的困难也得到承认。建议在预先确定的患者亚组中使用测量的 GFR作为 eGFR的验

3、证性检验。由于前者更好地表征，基于肌酐的eGFR估计目前优于基于胱抑素C 的估计。 不考虑用于 eGFR估计的测量，需要考虑所有产生生物标志物变异性的混杂因子及其对数据解释的影响。然而在一些情况下， GFR的精确测定被认为是必不可少的，例如当 GFR的预期下降非常缓慢时，导致试验研究时间非常长（多年），或由于用于估计的生物标志物的非 GFR决定因素的巨大差异来估计 GFR是不可靠的，因此建议将 mGFR 优先于 eGFR。 eGFR使用验证的方程例如肾脏疾病研究组（ MDRD）或慢性肾脏疾病流行病学协作（ CKD-EPI）中的饮食改变也可用于补充 mGFR，特别是对于纵向观察中的多次测量。应考

4、虑急性血液动力学对评估GFR下降的影响。研究设计应证明急性作用的特定模式进行，其中描述了研究药物的急性作用和更长久的影响。在探索性88wz1pj。wrnDjQr。慢性肾功能不全指南研究中要详细描述的模式应包括急性效应（如血液动力学） 的性质，急性作用的最大和平稳时间（如3 个月后），急性作用的量值，相称性和可逆性，以及观察长期有益的正确效果所需的线性和时间。蛋白尿白蛋白尿评估蛋白尿应该评估定时 ( 例如 24 小时 ) 或随机的尿液收集测量定量评估蛋白尿。以测量白蛋白与肌酐比（ ACR）或蛋白质 - 肌酸酐（ PCR）。为了解决昼夜变化，应该在第一天早晨的样品上收集未定型的尿样。 ACR优于

5、PCR，特别是在较低的蛋白尿水平，除非 PCR提供了代表定义肾损伤的最佳方式的合理选项， 因为这可能是糖尿病肾病的情况。 如果可行，应在阳性 ACR/ PCR结果后进行定时尿样，以确认结果。 或者，定时尿样可以被重复 ACR/ PCR替代。 定时尿样是选择用于评估研究期间治疗效果的方法。 fRoZnVl 。GpzgKwM。研究时间的评估对于一级预防，研究时间通常应基于预测的恶化率和入选时选择的队列的基线 GFR（另见第 4 节）。预计一级预防研究可能需要大量时间。Czqb7vv。28ePqJ0。对于二级预防，适用与一级预防相同的一般原则；研究期限可以根据预期的进展速度和 CKD进入阶段进行调整

6、。在 CKD恶化缓慢的情况下，对于初次研制可能需要关注中度或严重受损的肾功能的受试者。wuEUnsF。Z8cLaP6。确证性实验开发用于预防或减缓肾功能不全进展的新药物的目标是：? 与标准治疗相比，有或没有安慰剂，证明其优越性（可能包括活性比较）。? 与授权的活性药物相比，证明非劣效这些可以用于初级或二级预防进展为肾功能衰竭。设计要素新药开发 , 目的是预防、延缓某些病因导致肾损害后的肾功能丧失。其他产品如果用于肾损害可能需要不同目的和不同的验证性研究。5Kg6QSh。T2BcTGi。大多数临床试验旨在与标准、规范的治疗比较新疗法的有效性效和安全性。比较试验应根据产品研发目的设计随机、平行组,

7、 双盲研究 , 即 : l4qUo7b。q3Cl1O4。a) 来代替方案中的一个或多个部分， 预防或延缓肾功能不全进展 , 从而提高疗效 ,安全或依从性；这可能包括新的治疗概念psY39oi 。0avRsYE。慢性肾功能不全指南b) 作为加载提高标准治疗的效果 , 最好是在标准治疗基础上通过加载实验，显示与安慰剂相比的优势。如果已经证明安全性数据应该令人放心，以排除缺点，那么对于已建立的药用产品的非劣效性就会有所不同，但是不同的安全性也可以被认为是有利的。Qbt3wUm。 hzmteb6。在这种情况下，临床相关的安全终点应该被预先定义，并且可能取决于已建立的药物产品的类型和潜在的疾病。研究期限

8、应足以覆盖足够数量的有针对性的事件。 68WAfJZ。 az0qzOR。终点选择主要终点一级预防主要疗效终点应该是预防或减缓肾功能水平的下降，定义为- 临床有意义和稳定的 GFR损失率（通过斜率或时间到事件分析测量）有或没有一个共同主要终点，或（ a）预防蛋白尿 / 白蛋白尿或（ b）发生 CKD 3或的时间（ c） CKD 3发生率或升高率或者，这些（ a）至（ c）终点应被视为关键次要的终点。二级预防CKD 二级预防的目标是（ 1）减缓 GFR下降，（ 2）减少蛋白尿 / 白蛋白尿。建议的主要终点是预定义并且证实GFR损失到一定程度的时间，例如50。可以使用其他 （较低）比例的量值， 只要

9、该量级适用于特定原发性疾病或特定患者群体（例如，将成人数据推广给儿科患者）。Y3PkMF3。F1ftHm8。如果发生晚期或快速进展性疾病，全因死亡率应被视为共同主要终点的一部分。应全面报道全因死亡和肾功能衰竭综合征（CKD 5或 5D，见定义）。 Ho4S5Xr。PvYTurE。在预期死亡率非常低的情况下，比较死亡率可能被认为是主要次要终点。由于临床治疗决定对主要终点的差异的潜在影响，例如开始透析，应计划敏感性分析（例如，在开始肾脏替代疗法中遇到各种地理方法或“评估功效的方法”慢性肾功能不全指南中提到的考虑因素） ）。 根据试验设计，应该计划对结局措施的额外评估，例如 独立的盲人评估者应评估公

10、开审判的结果， 并按照预先确定的规则执行。 如果独立审查人员之间缺乏一致性， 集中的盲目审判小组应就此类案件的结果作出决定。 fC7wESW。 YiFngAs。次要终点：应考虑以下初级和二级预防的次要终点，取决于试验设计的期限。不同时间点的肾功能，例如6,12,24 个月， 3 年和 5 年；? 蛋白尿发生率或恶化；? 达到不同 CKD阶段代表肾损伤进展的时间；? 不同时间点的肾功能保存，肾衰的原因；? 不同时间点患者生存，死亡原因；? 第一次心血管事件的发生和 / 或时间；? 生活质量（ QoL）结果。该列表不是设计为优先级排名的列表 ; 次要终点进入关键次要等级的排名仍然是特定发展计划的对

11、象。 可能会特别感兴趣地报告预防 CKD新发并发症的临床相关发展或进展的益处。 这些可以通过评估第一次治疗发作的开始或通过评估强化并发疗法被认为是必要的时间点进行评估。 这些终点用作主要或次要终点的效用目前不被认为是充分验证的。 lAGV44e。HAw04q0。在研究期间， CKD人群中考虑的这些探索性临床相关终点可能包括：? 第二次心血管事件的发生率和 / 或时间 ;? 首次发作 / 加强抗高血压治疗的发生率和 / 或时间 ;? 第一次发作 / 强化血脂异常治疗的发生率和 / 或时间 ;? 发病和 / 或首次发作 / 加剧贫血治疗的时间 ;? 发生和 / 或首次 / 加强骨骼和矿物代谢异常治

12、疗的时间 ;? 首次 / 强化代谢性酸中毒治疗的发生率和 / 或时间 ;? 营养不良的发生和 / 或时间 ;? 首次 / 强化钠和水限制治疗的发生和 / 或时间 ;? 首次 / 强化高钾血症治疗的发生率和 / 或时间。开始第一次或加强伴随治疗的所有标准都可能受不同主观调查者的判断的O455Gp9。8N6Lf4Z。慢性肾功能不全指南影响。为了便于对这些数据进行解释并避免偏见，应在协议中规定预定义的标准，并且应该监测这些标准的遵守情况。对照的选择比较药物和剂量的选择取决于所寻求的指征， 肾脏疾病的类型和肾功能不全的进展风险。 如果已经存在经批准的欧洲方案， 强烈建议与该方案进行比较。 在没有给定指

13、征的批准方案或标准临床实践使用未经批准的方案的情况下， 应采用最佳治疗标准。6f4w1R3。pJBFcst 。在可行的情况下， 安慰剂是治疗标准或替代研究的有价值的选择。 关于在欧洲一级选择未经批准的比较方案， 在开始确认研究之前， 建议就选择比较方寻求欧洲科学建议。 CxIj72Y 。flmMAIS。安全方面：通常基于治疗突发性不良事件， 常规临床实验室检查结果和与特定肾功能下降速率和正在评估的药物类型相关的时间间隔进行生命体征测量来评估安全性。wymOvJL。 uEHnx3B。预期肾功能不全的受试者需要接受肾脏保护性药物的长期观察和治疗。因此，从长期研究中获得的数据至关重要。在可行的情况下

14、，收集和分析短暂急性肾损伤发作后CKD进展的数据。 09F2woK。QoXoNKA。肾脏与原发性非肾脏疾病之间可能存在相互关系，尤其是心血管疾病。在CKD患者中应评估对原发性疾病事件的任何伤害。应考虑各种原发性疾病的指Yt2Yjov 。 owmwebn。导原则。由于正在调查的药物产品或伴随的基线治疗引起的肾毒性风险应仔细评估将特征性肾毒性事件的大小和时间，从而能够评估耐受水平和对所要求保护的适应症的影响。鼓励调查 / 鉴定新的和现有的早期安全信号的候选生物标志物，如肾损伤分子 1（KIM-1）或中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）。Jf8uAiZ 。90I9u8m。应特别调查重叠的安全信号 （如药用产品引起的新生糖尿病， 高脂血症，肾毒性，心血管并发症， 伤口愈合并发症或其他已知的慢性同种异体移植肾病发病伴随免疫抑制剂的不良反应或疾病进展）将这些影响与疾病的自然原因区分开bdzLAmn。XqtnVGK。慢性肾功能不全指南来。应考虑相关的监管指导文件，如评估药品的心血管安全性。在特殊人群的研究老年患者研究：老年是 C