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1、-NT-proBNP临床应用中国专家共识前言 1988年日本学者Tetsuji Sudoh首次从猪脑别离得到一种具有强力的利钠、利尿、扩血管和降压作用的多肽，命名为脑钠肽或称钠尿肽Brain Natriuretic Peptide, BNP1。以后的研究说明，包括BNP在的一组多肽在生物进化的过程中逐渐开展产生ANP,BNP,P, DNP,VNP和Urodilatin等，称为利钠肽NP家族。其功能是维持循环系统的容量、渗透压和压力调节的稳态。BNP主要存在于心室隔膜颗粒中，其分泌有赖于心室的容积扩和压力负荷增加。作为心功能紊乱最敏感和最特异的指标，BNP具有重要的临床意义。最早在ESC慢性心力
2、衰竭指南22001年，继而在美国ACC/AHA慢性心力衰竭指南32005年中推荐将血液BNP水平测定作为心力衰竭的诊断和预后指标。2008年ESC的急性和慢性心力衰竭指南4和2009年AHA心力衰竭指南5对此作了进一步的推荐。 NT-proBNP和BNP同属利钠肽家族，均用于临床检测。虽然两者有一样的生物学来源，但生物学效应和临床意义不完全一样。心肌细胞受刺激后，产生含134个氨基酸的B型利钠肽原前体pre-proBNP,随后形成含108个氨基酸的BNP前体proBNP,后者在切酶的作用下裂解为含有76个氨基酸、无生物活性的N末端B型利钠肽原NT-proBNP和含有32个氨基酸、有活性的B型利
3、钠肽BNP。BNP的去除主要通过与BNP去除受体结合，而NT-proBNP则主要由肾小球滤过，因此其血浓度受肾功能影响大于BNP。BNP半衰期短22分钟,体外稳定性差，而NT-proBNP半衰期较长120分钟,体外稳定性强，在心衰患者中的浓度较BNP高,在有些情况下更有利于心衰的诊断。在应用基因重组技术产生的重组人B型利钠肽rhBNP进展治疗时, 测定NT-proBNP不受干扰。美国在2004年和2008年分别发表了BNP临床应用的专家共识和国际NT-proBNP专家共识6，系统阐述了BNP和NT-proBNP的生物学和临床应用特点。 BNP和NT-proBNP检测在本世纪初先后进入我国，十年
4、来已经为各级医院和医师广泛用于临床实践，成为心血管病尤其是心力衰竭诊断十分有用的生物标志物。我国2007年慢性心力衰竭诊断治疗指南20和2010年急性性心力衰竭诊断治疗指南21也推荐将NT-proBNP和BNP用于心衰的诊断和预后判断。有关NT-proBNP的应用，国尚无系统的专家共识，2008年12月16日由胡大一教授和黄峻教授主持在举行了NT-proBNP共识的专家研讨会，就国外有关资料和观点进展了交流和讨论。本建议书系在此次专家研讨会的根底上吸取国有关专家的意见屡次修改而形成，旨在为国同道提供目前有关NT-proBNP临床应用的背景和现状，旨在进一步规和优化这一生物标志物的临床应用。 一
5、NT-proBNP检测方法及其参照值 1.1NT-proBNP检测方法及其注意点 目前临床上用于NT-proBNP测定的方法有多种，其中FDA批准使用的检测系统包括：Roche proBNPElecsys，E170；Roche proBNP Elecsys，E170，601，2010；Siemens(Dade) Dimension R*l,Stratus CS, Dimension VISTA；Ortho Clinical Diagnostics Vitros ECi；Response Biomedical RAMP；bioMerieu* VIDAS；MitsubishiKagakuIatro
6、n Pathfast；Nanogen LifeSign D*press Reader等。国电化学发光法采用Roche公司的Elecsys2010电化学全自动免疫分析仪和相应试剂盒。与其它测定方法相比，其检测线性围更宽，精细度更好，测定结果在各种不同的温度下都有良好的稳定性，可以适合临床不同的需求。 对于床旁检测Point of Care testing，POCT测定NT-BNP而言，因其方便快速地提供可靠的检验结果，能帮助医生更早制订治疗策略并节省治疗费用；作为中心实验室的扩展，能够增加检测能力并减轻实验室检验人员的压力；管理人员也能更合理地使用资源。 NT-proBNP的检测根本不受体位改变
7、和日常活动影响，且不存在日间生理学波动，故无需固定体位和时间，但要防止剧烈运动。既可以选择血清也可以选择血浆POCT方法还可用全血，但EDTA抗凝血浆较血清或肝素血浆检测结果低10%13%。抽血后宜尽快送检、尽快检测，但NT-proBNP离体后稳定性远好于BNP。25可稳定3天，4稳定5天，-20或以上至少可以稳定6个月。 1.2正常人NT-proBNP的影响因素及其参考值 研究显示，影响正常人血NT-proBNP水平的生理因素包括年龄、性别、肥胖和肾功能。 美国FDA和Roche公司建议正常人群NT-proBNP的参考值为：75岁以下者125pg/ml,75岁或以上者450pg/ml。 安康
8、女性的NT-proBNP水平明显高于安康男性，其机制尚不清楚。欧洲对男、女性有不同的参考值，即男性：50岁以下者84pg/ml,50岁以上者194pg/ml；女性，50岁以下者155pg/ml,50岁以上者222pg/ml。 NT-proBNP水平在肥胖人群中比非肥胖人群中低，其机理尚有争议，但其差异程度尚缺乏以影响正常参照围的界定。 随着肾功能的减退，血中NT-proBNP水平逐渐升高。普通人群的NT-proBNP水平与肾小球滤过率呈相反关系，此与NT-proBNP主要通过肾脏去除有关。伴随增龄而产生的肾小球滤过率下降是年龄与NT-proBNP关系的主要机制之一，其对NT-proBNP正常参
9、照值的作用已经在年龄校正的参照值中得到表达。 这些生理学的影响因素在NT-proBNP用于心血管病的临床诊断、预后判断，以及藉以指导治疗时必须加以考虑。 除了生理因素之外，地域和种族差异也可能影响NT-proBNP的参照值，在分析检测结果的意义时也需要注意。目前有研究显示中国正常人群的参考值略低于欧美人群的水平。、和体检安康人群的调查显示8-10，年龄、性别和肾功能对NT-proBNP水平的影响与国外结论相似。 1.3小结与摘要 电化学发光法检测NT-proBNP的线性围宽，精细度好，测定结果在各种不同的温度下都有良好的稳定性，可以适合临床不同的需求。 NT-proBNP的检测根本不受体位改变
10、和日常活动影响，一日之中和日间生理波动小，故无需固定体位和检测时间但要防止剧烈运动。 随着年龄的增长，NT-proBNP逐渐增高。安康女性的NT-proBNP水平明显高于安康男性。NT-proBNP水平在肥胖人群中比非肥胖人群中低。因此，在确定正常人群的参考值要加以考虑。 我国正常人群正常参考值略低于国外人群数值。 2NT-proBNP在急性呼吸困难鉴别诊断、预后判断和指导治疗中的应用 临床研究证实，无论是新发的急性心力衰竭，还是慢性心衰的病情恶化，NT-proBNP水平均会显著上升，其幅度与心衰的严重程度平行；病情缓解或有效治疗后回降，但难以完全恢复到安康人水平。这些发现构成了NT-proB
11、NP检测在心力衰竭患者鉴别诊断、预后评定和指导治疗中的应用依据。 2.1.NT-proBNP在急性呼吸困难鉴别诊断中的应用 在早期临床观察发现心衰患者血中NT-proBNP水平升高后，随后的临床研究侧重观察因急性呼吸困难到急诊就诊的患者侧重观察NT-proBNP水平在心衰鉴别诊断中的作用。 1新西兰Christchurch研究112003年显示，急性心衰患者的NT-proBNP水平明显高于其它原因所致的急性呼吸困难COPD，肺炎，哮喘，肺癌并发症，肺栓塞，间质性肺病等患者。 2西班牙Barcelona研究122004年与新西兰的研究结果一样，显示NT-proBNP检测用于诊断急性心衰病因很有意
12、义。并提出双截点策略，即NT-proBNP值253pg/ml以下可排除急性心衰即测值低于此则急性心衰所致呼吸困难的可能性很小,以及NT-proBNP值973pg/ml以上可诊断急性心衰即测值高于此则急性心衰所致呼吸困难的可能性很大。 3PRIDE研究13(2005年)进一步证实了上述发现，指出急性心衰患者的NT-proBNP水平远高于非急性心衰引起的呼吸困难者4,435pg/ml比131pg/ml，NT-proBNP水平与心衰严重程度相平行，NT-proBNP是急性心衰最强的预测指标。该研究得出用于评价急性心衰的最正确截点，300mg/L以下用于排除诊断，阴性预测值99%；超过900pg/ml
13、可诊断急性心衰，阳性预测值为79%。与外表安康人群的情况不同，用于急性呼吸困难人群时，NT-proBNP的最适截定点不受性别的影响。 4为了进一步明确与年龄相关的最正确截点，ICON研究14(2006年)将上述研究综合分析，指出NT-proBNP用于诊断心力衰竭的最正确截点为1,243pg/ml。由于年龄对其有明显的影响，随后据对不同年龄组分层，分别采用450pg/ml、900pg/ml和1,800pg/ml为截点(表1)，可以将总体阳性预测值提高至88%，并不降低总的敏感性或特异性。这样虽然比单一截定点策略更复杂，但使NT-proBNP用于年轻心衰患者的敏感性增高，老年心衰诊断的特异性提高。
14、应用年龄分层后，存在肾功能损害时无需再作进一步的调整，除非偶尔有年轻患者存在显著的慢性肾脏疾病。体重对NT-proBNP诊断截点的影响在采用年龄分层的截点后也无需再作调整。 表1.鉴别急性呼吸困难者心衰病因的NT-proBNP的最正确截点14按年龄分层应注意以上研究有特定的适用围，由于鉴别的对象不同，此截点也不能直接用于慢性心力衰竭的鉴别诊断见后文。 目前尚无适合我国患者的NT-proBNP最正确截点。国有研究报告15-16最正确排除截点分别为300 pgml和50pgml和较适宜的诊断截点900 pgml，但都强调排除截点比诊断截点更可靠。国对NT-proBNP截点的研究尚未作过年龄分层研究
15、和其它因素对截点影响的研究，急需大样本的前瞻性观察。 NT-proBNP介于排除和诊断急性心衰截点之间的区域为灰区或中间值。虽然按年龄分层的NT-proBNP截点可减少灰区值出现的可能，但仍有20%左右的急诊呼吸困难患者难以防止。许多心衰以外的疾病如心肌缺血、房颤、感染/炎症性肺部疾病、肺癌和其它导致右心室压力升高的心脏病包括肺动脉高压或肺栓塞都可能是检测值处于灰区的原因。在急性心衰引发的呼吸困难，灰区值更多见于病症较轻的心衰NYHA II级、舒性心衰、以及体重指数增高者。对NT-proBNP处于灰区者时，应当结合传统的临床指标，如有无咳嗽、是否已经承受利尿剂治疗、有无夜间阵发性呼吸困难、颈静脉怒、既往心衰史等。 2.2NT-proBNP在急性呼吸困难患者预后判断中的作用 对以急性呼吸困难来急诊就诊的患者，NT-proBNP的检测有助于判断其近期和远期预后，对心源性和非心源性呼吸困难均有帮助。 1 住院期预后 国阜外医院报告17采用奥地利Biomedica公司生产的ELISA试剂盒和美国 BIOTek、EL*800型自动酶标仪检测804名急性失代偿性心衰患者其中366例为收缩性心衰入院时的血浆NT-proBNP浓度，以评价住院期间死亡风险。结果显示，血浆NT-proBNP水平越高，死亡风险越大。血浆NT-proBN
