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1、细胞表面受体概述视频7 2分钟神经科学_受体和配体细胞表面受体（膜受体，跨膜受体）是嵌入细胞质膜中的受体。 它们通过接收（结合）细胞外分子而在细胞信号传导中起作用。 它们 是专门的整合膜蛋白，允许细胞和细胞外空间之间的通信。 细胞外分 子可以是激素，神经递质，细胞因子，生长因子，细胞粘附分子或营 养素;它们与受体反应，诱导细胞代谢和活性的变化。在信号转导过程 中，配体结合影响通过细胞膜的级联化学变化。G蛋白偶联受体的七跨膜a-螺旋结构 目录1 结构和机制1.1机理2域2.1细胞外结构域2.2跨膜结构域2.3细胞内结构域3 信号转导3.1离子通道连接受体3.2酶联受体3.3 G蛋白偶联受体4 膜
2、受体相关疾病5 基于结构的药物设计5.1其他例子6 参考结构和机制许多膜受体是跨膜蛋白。有各种各样的，包括糖蛋白和脂蛋白。 1数百种不同的受体是已知的，还有更多的受体尚待研究。 2 3跨 膜受体通常基于其三级（三维）结构分类。如果三维结构未知，则可 以基于膜拓扑对它们进行分类。在最简单的受体中，多肽链一旦穿过 脂质双层，而其他的，例如 G 蛋白偶联受体，则交叉多达七次。每个 细胞膜可以具有几种膜受体，具有不同的表面分布。取决于膜和细胞 功能的类型，单个受体也可以在不同的膜位置不同地分布。受体通常 聚集在膜表面，而不是均匀分布。4 5机制已经提出两种模型来解释跨膜受体的作用机制。二聚化：二聚化模
3、型表明在配体结合之前，受体以单体形式存在。 当发生激动剂结合时，单体结合形成活性二聚体。旋转：与受体细胞外部分结合的配体诱导部分受体跨膜螺旋的旋 转（构象变化）。旋转改变受体的哪些部分暴露在膜的细胞内侧，改 变受体如何与细胞内的其他蛋白质相互作用。6域r nay一 杓 zhentuE二细胞外空间P =质膜I =细胞内空间质膜中的跨膜受体通常可分为三个部分。细胞外结构域 细胞外结构域位于细胞或细胞器外部。如果多肽链穿过双层数次， 则外部结构域包含通过膜缠绕的环。根据定义，受体的主要功能是识 别并响应一种配体。例如，神经递质，激素或原子离子可以各自与细 胞外结构域结合，作为与受体偶联的配体。Klo
4、tho是一种能够识别配 体（FGF23 ）的受体的酶。跨膜结构域两种最丰富的跨膜受体类别是GPCR和单次跨膜蛋白。7 8在一 些受体中，例如烟碱乙酰胆碱受体，跨膜结构域通过膜或离子通道周 围形成蛋白质孔。在通过结合适当的配体激活细胞外结构域后，孔变 得可被离子接近，然后离子扩散。在其他受体中，跨膜结构域在结合 时经历构象变化，其影响细胞内条件。在一些受体中，例如7TM超家 族的成员，跨膜结构域包括配体结合口袋。细胞内结构域 受体的细胞内（或细胞质）结构域与细胞或细胞器的内部相互作 用，中继信号。这种互动有两条基本路径：细胞内结构域通过蛋白质 - 蛋白质相互作用与效应蛋白质相通， 效应蛋白质又将
5、信号传递到目的地。对于酶联受体，细胞内结构域具有酶活性。 通常，这是酪氨酸激 酶活性。酶活性也可归因于与细胞内结构域相关的酶。信号转导zhentunxomExcellular fluid匚凶I MembraneIntracellular fluidi I n+TOicsl 11 a I3 r ?oc nrxn c口 丨信号转导的夕陪B反应和内部反应（点击放大）通过膜受体的信号转导过程涉及外部反应，其中配体结合膜受体， 内部反应，其中细胞内反应被触发。9 10通过膜受体的信号转导需要四个部分：细胞夕信号传导分子：细胞夕信号传导分子由一个细胞产生，并 且至少能够传播到相邻细胞。受体蛋白：细胞必须具
6、有细胞表面受体蛋白，其与信号分子结合 并向内传递到细胞中。细胞内信号蛋白：这些蛋白质将信号传递给细胞的细胞器。信号 分子与受体蛋白的结合将激活启动信号级联的细胞内信号蛋白。靶蛋白：当信号通路活跃并改变细胞的行为时，靶蛋白的构象或 其他性质会发生改变。10ron channel is occunied bv Eiaand“-_ .乙酰胆碱受体的三种构象状态（点击放大）膜受体主要由结构和功能分为3 类：离子通道连接受体;酶联受体;和 G 蛋白偶联受体。离子通道连接的受体具有阴离子和阳离子的离子通道，并构成大 家族的多通跨膜蛋白。它们参与通常在诸如神经元的电活性细胞中发 现的快速信号传导事件。它们也
7、称为配体门控离子通道。离子通道的 打开和关闭由神经递质控制。酶联受体本身是酶，或直接激活相关酶。这些通常是单次通过的 跨膜受体，受体的酶组分保持在细胞内。大多数酶联受体是蛋白激酶 或与蛋白激酶结合。G 蛋白偶联受体是具有七个跨膜螺旋的完整膜蛋白。这些受体在 激动剂结合后激活G蛋白，并且G蛋白介导对细胞内信号传导途径的 受体作用。离子通道连接受体主要文章：配体门控离子通道在神经元中的信号转导事件期间，神经递质与受体结合并改变蛋 白质的构象。这打开了离子通道，允许细胞外离子进入细胞。质膜的 离子渗透性发生改变，这将细胞外化学信号转化为细胞内电信号，改变细胞的兴奋性。11乙酰胆碱受体是与阳离子通道连
8、接的受体。蛋白质由 4 个亚基组 成：a，B，Y和6亚基。有两个a亚基，每个亚基具有一乙酰胆碱 结合位点。该受体可以以三种构象存在。封闭和未占据状态是天然蛋 白质构象。由于两个乙酰胆碱分子都与 a 亚基上的结合位点结合，因 此受体的构象发生改变，门被打开，允许许多离子和小分子进入。然 而，这种打开和占用状态仅持续较短的持续时间，然后门关闭，成为 关闭和占用状态。两个乙酰胆碱分子很快就会从受体中解离出来，使 其恢复到原生的封闭和未被占领状态。12 13酶联受体Transmembrane DomainCytoplasmic Domain主要文章：酶联受体Extracellu ar LIgand-E
9、inding DomainTi i c i n严 I/i ” r g m iTl -k i rii r.酶联受体结构示意图（IGF-1R结构）（点击放大）截至 2009 年，有 6 种已知类型的酶联受体：受体酪氨酸激酶;酪 氨酸激酶相关受体;受体样酪氨酸磷酸酶;受体丝氨酸/苏氨酸激酶;受体 鸟苷酸环化酶和组氨酸激酶相关受体。受体酪氨酸激酶具有最大的种 群和最广泛的应用。这些分子中的大多数是生长因子的受体，如表皮 生长因子（ EGF ） ，血小板衍生生长因子（ PDGF ） ，成纤维细胞生长 因子（ FGF ） ，肝细胞生长因子（ HGF ） ，神经生长因子（ NGF ）和 激素。如胰岛素。大多
10、数这些受体在与其配体结合后将二聚化，以激活进一步的信号转导。例如，在表皮生长因子（EGF ）受体与其配体 EGF 结合后，两种受体二聚化，然后经历每个受体分子的酶部分中酪 氨酸残基的磷酸化。这将激活酪氨酸激酶并催化进一步的细胞内反应。G 蛋白偶联受体主要文章：G蛋白偶联受体G 蛋白偶联受体包含大蛋白质跨膜受体家族。它们仅在真核生物 中发现。 14结合并激活这些受体的配体包括：光敏化合物，气味， 信息素，激素和神经递质。它们的大小从小分子到肽和大蛋白质不等。 G 蛋白偶联受体参与许多疾病，因此是许多现代药物的目标。15有两种主要的信号转导途径涉及G蛋白偶联受体：CAMP信号通 路和磷脂酰肌醇信号
11、通路。16两者都通过G蛋白激活介导。G蛋白 是三聚体蛋白，具有三个亚基，命名为a,p和Y。响应受体激活，a 亚基释放结合的鸟苷二磷酸（GDP）,其被三磷酸鸟苷（GTP ）取代， 从而激活a亚基，然后a亚基从B和y亚基解离。活化的a亚基可以 进一步直接影响细胞内信号蛋白或靶功能蛋白。膜受体相关疾病 如果膜受体变性或缺乏，则信号转导可能受阻并引起疾病。一些 疾病是由膜受体功能紊乱引起的。这是由于受体通过编码和调节受体 蛋白的基因的变化而缺乏或降解。膜受体 TM4SF5 影响肝细胞和肝细 胞瘤的迁移17。此外，皮质NMDA受体影响膜的流动性，并在阿尔 茨海默病中发生改变 18。当细胞被无包膜病毒感染
12、时，病毒首先与 特定的膜受体结合，然后将其自身或亚病毒组分传递到细胞膜的细胞 质侧。在脊髓灰质炎病毒的情况下，体外已知与受体的相互作用引起 构象重排，其释放称为VP4的病毒体蛋白.VP4的N末端是豆蔻酰化 的，因此是疏水性的肉豆蔻酸二CH3 （ CH2 ）12C00H。提出由受 体结合诱导的构象变化导致肉豆蔻酸在VP4上的附 着和RNA的通道的形成。基于结构的药物设计基于结构的药物设计的两种策略的流程图主要文章：药物设计通过诸如X射线晶体学和NMR光谱学的方法，关于靶分子的3D 结构的信息显着增加，并且关于配体的结构信息也是如此。这推动了 基于结构的药物设计的快速发展。这些新药中的一些靶向膜受体。目 前基于结构的药物设计方法可分为两类。第一类是关于确定给定受体 的配体。这通常通过数据库查询，生物物理模拟和化学库的构建来完 成。在每种情况下，筛选大量潜在的配体分子以找到适合受体结合口 袋的那些。该方法通常被称为基于配体的药物设计。搜索数据库的关 键优势在于它节省了获得新的有效化合物的时间和能力。基于结构的 药物设计的另一种方法是关于组合映射配体，其被称为基于受体的药 物设计。在这种情况下，通过以逐步方式组装小块，在结合袋的约束 内设计配体分子。这些碎片可以是原子或分子。这种方法的关键优势 在于可以发现新颖的结构。19 20 21
