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1、免疫功能低下与肺部感染的诊疗常规概述随着实体器官移植和骨髓移植的发展、癌肿大剂量化疗的使用、以及“结缔组织病”表现免疫抑制患者的生存期延长等，大大扩展了免疫功能低下宿主的范畴。此类患者易于受对正常宿主非致病微生物的感染，称之为“机会性感染”。随着微生物培养技术和免疫功能检测手段的提高，对诊断免疫缺陷和确定感染微生物有着长足的发展，从而有利于选用正确和特异的抗致病微生物的药物，并指导临床治疗，即抗细菌、真菌、病毒和逆转录病毒药物。病史1 发病特点：起病缓急，病程长短，大部分患者起病隐匿，病程较长，病情较为平缓；但有少数起病骤急，病情凶险，如急性血行播散性肺结核等。2 主要临床表现：临床表现依据病
2、变程度的不同，症状和体征的变异很大。初始期结核杆菌局部感染时，并无或仅有轻微的临床症状和体征。随着病情的进展，在对结核菌素产生高敏反应后（46周），出现低热、乏力等，有少部分患者出现高热。因此，在临床上采集病史时，应注意肺结核的全身和呼吸道症状。（1） 全身中毒症状常见午后低热、夜间盗汗、乏力、纳差、消瘦，病变进展时或某些特殊类型的结核病（干酪性、粟粒型、浆膜性、肺外结核等）可有高热；（2） 呼吸系统症状：咳嗽、咳痰、咯血，累及胸膜时出现胸痛，合并气胸或胸膜炎时，可出现呼吸困难；合并ARDS时，出现呼吸窘迫。3 诊疗过程和用药史：同其他疾病一样，要注意询问患者住院前的就诊情况，包括血常规、血沉
3、、结核菌素试验、胸片甚或胸部CT等，曾给予何种治疗，抗痨化疗时药物的种类、时间和疗效反应。4 既往史：有无糖尿病、肿瘤手术后化疗和放疗、器官移植、AIDS病或梅毒等病史。5 个人史：注意询问（1）有无与结核病患者、可疑结核病患者或高危结核人群密切接触史；（2）有无吸毒麻药物史；（3）是否存在高危患病因素：HIV感染、糖尿病、长期应用糖皮质激素和其他免疫抑制剂、恶性肿瘤、低体重者（10%理想体重）、尘肺（矽肺等）、胃肠手术和空肠吻合术等体格检查1 全身浅表淋巴结：有无肿大，特别是颈部、锁骨上窝和腋窝淋巴结群，应予以重视。2 肺部体征：早期病灶小或位于肺组织深部，多无异常体征。若病变范围较大，病变
4、局部呼吸运动减弱，叩诊浊音，Kronigs 峡缩小。听诊的基本特点是在TB浸润局部可闻及湿罗音，且在用力咳嗽后深吸气末细小水泡音更明显，有时呼吸音减低，或出现支气管肺泡呼吸音。在感染早期可出现过敏性表现，包括皮肤结节性红斑、疱疹性结膜炎等。实验室及辅助检查1 常规实验室检查：血、尿、便常规，血沉，结核菌素试验，痰涂片革兰氏染色，痰培养和药敏，痰找抗酸杆菌及痰结核菌培养，痰细胞学检查。2 胸部影像学检查：胸片正侧位、胸部CT（或HRCT）。3 纤维支气管镜检查4 病灶局部行CT引导下经皮肺组织活检（必要时）5 动脉血气分析及电解质测定诊断和鉴别诊断第2节 中性粒细胞减少和肿瘤性肺部感染许多肿瘤患
5、者和/或中性粒细胞减少者由于诊断及时、支持治疗得当、骨髓移植、使用强化疗药物、以及多种新型抗生素，其生存期明显延长。但在临床中，因化疗引起免疫低下所致的感染仍是面临的最大挑战之一。同器官移植受体一样，外源性免疫抑制剂容易引起相应的不同感染。获得性或先天性免疫缺陷导致宿主主要预测感染的病原见表？。感染的危险性与肿瘤类型本身、化疗、获得性免疫缺陷（脾切除、粘膜炎）、接触院内感染、以及与肿瘤化疗相关性的中性粒细胞减少等有关。对常见感染而言，许多疫苗并无预防效果（流感疫苗、肺炎球菌、疱疹病毒等），而且因耐药菌的产生，有时在临床上十分棘手，如耐氟康唑酵母菌、耐TMP-SMX肺炎球菌、耐万古肠球菌等。因此
6、，应在最大程度上重建机体正常的免疫反应，而并非仅注意如何选择抗生素或给予疫苗预防。表1. 特殊免疫缺陷相关性感染缺陷常见原因相关感染粒细胞减少白血病、细胞毒药物化疗、AIDS、药物的毒性反应、Felty综合症肠道细菌、假单胞菌、金葡菌、表皮葡萄球菌、链球菌、曲菌、念珠菌及其他真菌中性粒细胞趋化糖尿病、酗酒、尿毒症、何杰金病、创伤（烧伤）、懒惰白细胞综合症、结缔组织病金葡菌、念珠菌、链球菌中性粒细胞杀伤功能慢性肉芽肿性疾病、髓过氧化酶缺乏金葡菌、大肠杆菌、念珠菌、曲菌T细胞缺乏AIDS、先天性淋巴瘤、结节病、病毒感染、器官移植、应用激素细胞内菌属（军团杆菌、李斯特菌、分支杆菌）、HSV、VZV、
7、CMV、EBV、寄生虫（类线圆虫、弓形体）、真菌（卡肺、念珠菌、隐球菌）B细胞缺乏先天性或获得性g-球蛋白缺乏症、烧伤、肠病、脾功能紊乱、骨髓瘤、ALL肺炎球菌、流感嗜血杆菌、沙门氏菌、弯曲菌、G. Lambia脾切除外科、镰刀型贫血、肝硬化肺炎球菌、流感嗜血杆菌、沙门氏菌、嗜二氧化碳菌（capnocytophaga）补体先天性和获得性缺陷金葡菌、萘瑟氏菌、流感嗜血杆菌、肺炎球菌解剖缺陷血管或Foley导管、切口、吻合口漏、粘膜溃疡、瘤体阻塞、血管功能不全微生物定植、院内感染微生物抗生素耐药1中性粒细胞减少和肿瘤宿主对感染反应缺陷对治愈肿瘤而言，感染是面临的主要障碍。首先，恶性肿瘤患者因肿瘤相
8、关性体能缺陷（粘膜损伤、气道阻塞、肿瘤效应、瘤性溃疡、外科、出血等），以及因免疫缺陷使正常细胞逐渐被肿瘤细胞所替代，如白血病或淋巴瘤。其次，治疗本身（化疗或放疗）对瘤细胞和正常体细胞（尤其是造血细胞和胃肠道粘膜的复制细胞）均产生杀伤作用。而且，目前所采用的对肿瘤细胞进行靶位治疗（激素、核酸或抗体介导）仍存在全身毒副反应。感染的易感性有赖于基础疾病、治疗方案、以及机体的免疫状态。如多发性骨髓瘤过多分泌一种免疫球蛋白，相对降低了微生物特异性抗体的产生，使所有免疫球蛋白失去其特异性功能，导致宿主有效的特异性免疫球蛋白缺陷。1）癌症患者发生感染的危险性（1）由于肿瘤和化疗引起的免疫缺陷在一组急性白血病
9、合并致死性感染的临床研究结果显示，细菌所致者占66%，真菌占33%，病毒占0.2%，原虫（卡肺，现已认为属于真菌类）占0.1%。相比之下，淋巴瘤（86%）和实体瘤（94%）更常见细菌感染。除此之外，化疗可导致多种免疫功能受损，包括中性粒细胞对细菌的吞噬和杀伤（糖皮质激素、卡氮芥、放射）、抗体产生（氨甲碟呤、环磷酰胺、L-天门冬氨酸酶、6-巯基嘌呤）、巨噬细胞对抗原的摄取和提呈（糖皮质激素、环磷酰胺、放射菌素D）、T和B淋巴细胞对抗原的识别（糖皮质激素、环磷酰胺）、抗原诱导的淋巴细胞增殖（氨甲碟呤、5-氟尿嘧啶、fludarabine/cytarabine、L-天门冬氨酸酶、放射菌素D、6-巯基
10、嘌呤、羟基脲）。（2） 中性粒细胞减少中性粒细胞减少是肿瘤患者化疗后合并感染的主要因素。一般来说，中性粒细胞1500/ml为粒细胞减少；100ml为粒细胞缺如，包括医源性中性粒细胞减少、再障和其他免疫性中性粒细胞缺乏、遗传性和获得性环形中性粒细胞缺乏、白血病和感染性中性粒细胞减少等（表8）。引起感染的程度和其下降的速度和程度密切相关。表2. 引起中性粒细胞减少的因素诱因种类医源性肿瘤化疗药物毒性（TMP-SMX、氯霉素、更昔洛韦、）感染病毒（CMV、HIV、EBV、HBV）寄生虫（利氏曼原虫）细菌（梭状芽孢菌）败血症/内毒素导致的中性粒细胞减少新生儿败血症性骨髓抑制免疫药物导致的免疫（半抗原、
11、青霉素、磺胺）再障（特异性反应、酚噻嗪）同种免疫新生儿中性粒细胞减少（母婴免疫缺陷）先天性自身中性粒细胞减少原发性自身免疫病（SLE、RA、Feltys 综合征）输血性环行中性粒细胞减少（CD57淋巴细胞膨胀）遗传性婴儿遗传性中性粒细胞缺乏症家族性中性粒细胞减少环行中性粒细胞减少（常染色体显性遗传）老年2中性粒细胞减少和肿瘤时的感染中性粒细胞功能和数量上的缺陷时，常通过误吸、定植微生物的微量吸入、以及非呼吸道穿透伤和菌血症（血管导管或粘膜表面破损）等引起肺内感染。由于免疫低下宿主需及时诊治，故多在未确定病原菌时给予经验治疗。但有时很难区别为肺内或肺外感染所致的发热。1） 中性粒细胞低下常见的感
12、染中性粒细胞低下和癌症患者合并的感染主要是化脓性细菌，包括肺炎球菌、金葡菌、肠球菌、假单胞菌、流感嗜血杆菌、嗜麦芽黄杆菌等。常见的真菌包括念珠菌、曲菌等（见表8）。 因为对此类患者而言，在得到致病菌和敏感药物的结果之前，必须给予经验性治疗，故应考虑其耐药细菌和真菌的存在或出现。常见的耐药菌株包括粪肠球菌、粪球菌、MRSA、诱导性染色体和获得性质粒编码的革兰氏阴性细菌、以及念珠菌对康唑类耐药。 （1） 真菌和少见的病原菌化疗后常出现粒细胞和多种细胞的缺陷，因此，除上述常见的病原菌外，也可发现正常情况下经细胞免疫机制（特别是细胞内病原菌）监控的病原，如结核菌、布鲁氏菌属、地区性真菌、新型隐球菌、类
13、圆线虫、沙门氏菌和卡氏肺囊虫等。尽管在肺癌早期化疗后可出现中性粒细胞减少时可发生曲菌感染，但在AIDS晚期T细胞缺乏伴中性粒细胞减少时，也可发生曲菌感染。同样，因细胞功能失调在特定时期也会引起特定的感染，如卡氏肺囊虫感染可见于AIDS病早期和癌症治疗的不同阶段，而且何杰金淋巴瘤感染的几率远大于实体瘤。伴中性粒细胞减少的癌症患者可感染许多少见的病原菌。可首先呈现肺炎、盲肠炎症和穿孔（假单胞菌和厌氧菌）、盲肠炎（化脓性梭状菌）等典型表现，并危及生命。其中门脉可能为感染的非典型表现的门户，而非胃肠或肺。因此，感染的首发临床症状可能是“自发的”或菌血症相关的（S. Aureus, S. Epidemi
14、dis, Clostridia, Bacillus, C. Jeikeum, S. Maltophilia, Candida species, Fusarium）、皮肤损伤（G-菌败血症、念珠菌属、星状奴卡氏菌、新型隐球菌、HSV或VZV）、牙龈炎（厌氧菌）、肝功能异常（肝脾念珠菌感染）、癫痫（星状奴卡氏菌导致脑脓肿伴缓慢进展性肺炎）。因为抗生素的广泛应用、粘膜损伤、以及使用静脉导管和骨髓移植，真菌感染的发生率增加，最常见于急血病患者（表8）。C. glabrata和C. Kreusei在抗生素治疗期间即对氟康唑产生耐药。尽管毛霉菌属（Rhizopus, Mucor, Absidia）与念珠菌
15、相似，可表现为鼻窦、眼眶周围和额皮质的侵袭，但也可引起迅速的进行性出血性肺炎，并伴相应部位的梗塞和真菌血症。鼻窦、眼眶周围和额皮质受累尤其常见于中性粒细胞减少性糖尿病、长期应用糖皮质激素或广谱抗生素的患者。其治疗上除选用抗真菌药物外，常需外科清创。中性粒细胞减少或急性白血病患者，一组皮肤霉菌（Trichosporon beigelii, Aureobasidium, Alternaria, Curvularia, Phialophora, Wangiella和Cladosporium）既可引起皮肤感染，也可侵及肺、鼻窦和中枢神经系统。有时 “非典型真菌”（Saccharomyces cerevisiae, Pseudallescheria boydii, Cunninghamella bertholletiae, Drechslera, Fusarium 属, Geotrichum candidum和Penicillium 属）也可引起感染。Fusarium 引起的真菌血症和肺内感染很难与曲菌性感染鉴别，但常有皮肤受累倾向。卡肺的感染常在中性粒细胞减少恢复期发生，表现为发热性肺炎综合症（见下）。PCP的基本征象是动脉低氧血症与体征和胸片分离。（2）病毒感染肿瘤患者在粒细胞减少时
