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1、第四章发酵技术发1酵的本质发酵技术的起源是大量利用微生物生产食品和饮料,像奶酪、酸乳酪、酒精饮料、醋、泡菜、腌菜及、酱油和许多其他.（表）今天这些产品的大规模生产过程是过去家庭內部生产活动的放大版本。与产品形成的发展齐头并进的是对微生物在除去不喜欢的废物过程中所扮演的角色的认识，这使得大规模世界范围服务业的出现，包括水的净化、污水处理及垃圾处理。发酵技术新的扩展利用微生物（）过量生产重要的特殊的代谢物像甘油、醋酸、乳酸、丙酮、有机酸、氨基酸、维生素、多糖和黄原胶；（）生产有用的次级代谢物（代谢物群体其在生产它们的微生物的生命中发挥的作用好像不能很快的被认识到）像青霉素、链霉素、土孢菌素、头孢菌
2、素、赤霉素、生物碱、放线菌素；和（3）生产酶作为想要的工业产品像胞外酶淀粉酶、蛋白酶、果胶酶或者胞内酶像转化酶、天冬酰胺酶、尿酸氧化酶、限制性植物和动物细胞进行我们所知道的细胞或组织培养。植物细核酸内切酶和连结酶。最近，发酵技术开始利用高等胞培养主要针对生产次级代谢物如生物碱、香水和调味品，而动物组织培养开始关注的是蛋白质分子形成如干扰素、单克隆抗体和许多其它的蛋白质。大大肯定了发酵产品的未来市场由于通过化学方法不能经济的生产这些产品。而且，经济性也发生在基因工程有机体而具有独特的和更高的生产能力。发酵技术产品的商业市场是无限的但是最终要取决于经济与安全性方面的考虑。商业发酵过程是非常相似的不
3、管选择的是什么有机体、用的是什么培养基及形成什么产物。在所有的情况下，大量的具有一致特征的细胞在限制的控制的条件下生长。同一个装置经过微小改动就可以用来生产酶、抗生素、有机化学试剂或者单细胞蛋白。发酵过程最简单的形式就是仅仅是微生物的混合,并使组分发生反应。更为先进和复杂的大规模生产过程需要对整体环境的控制从而使发酵过程能够有效地进行，更为重要的是，能够准确地进行重复，用相同量的原料、和生产出相同量的产物。所有的生物工程过程都是在一个容器或者生物反应器中进行的。在过去的三十年里，大部分共同的生物反应器的物理形式没有发生多大的改动。然而，近来，设计出了许多新型的生物反应器，它们将越来越积极的参与
4、到生物工程中。生物反应器的主要功能是减少一个产品或这服务的生产成本，而位于设计和功能不断改进后面的驱动力是提高产品形成速度和产品或者服务质量的需求。研究开始考虑更好的设计和操作、更好的过程控制包括计算机的使用及怎样去更好的理解一个系统尤其是热量和质量转移系统的速度控制步骤。在生物工程中，处理过程可认为是成本转化（）或者成本回收（）对于,体积生产力是重要的，而对于,产品的浓度是减少成本的主要标准。表列出了生物化工工业利用生物反应器生产出的各种不同的产品，而表分辨了生物工程中所采用的各种培养方法。用于生物工程的生物反应器有三种主要的操作方式和两种形式的生物催化。生物反应器可在分批式、半连续（分批给
5、料）或者连续基础上进行操作。反应可以在稳定的或者搅动的（）培养液中，在有氧或者无氧、水溶液或者低湿度（固体底物发酵）条件下进行。可以是处于生长状态或者不处于生长状态的细胞或者是分离的酶用作可溶的或固定的。总体上，生物反应器中发生的反应是在温和的（近中性）和温度（oc）条件下进行的。在大部分生物反应器里，反应过程是在水相中进行的，产品就相对被稀释了。对生物反应器过程的优化包括减少原料（例如，养分、前体、酸/碱、空气）和能量（能量消耗以平均每年16%的速度上涨）的使用，在回收前提高产物的纯度和质量。过程优化是通过控制过程的物理和化学参数来实现的。表4.列4出了过程变化的范围它对于过程的发展是重要的
6、并且在后面进行讨论。这章余下的内容将关注在生物反应器中微生物进行生长的原理，而且更为关注的用于产品形成的微生物细胞。不管酶是以水溶液还是固定化形式发挥作用的，针对于它所采用的生物反应器与特定类型的固定化微生物细胞系统一起将在第五章中讲述。水2溶液系统中微生物培养的原理有机体的生长可以看作是以质量形式或是以细胞数目形式所反映的细胞物质的增加，而且是高度一致结果。）的一系列（i以酶催化的生物步骤的生长的最佳表达取决于必需养分传递到细胞表面（质量传递）与维持的最佳环境参数如温度和H生物反应器中细胞物质（）或者是生物体的数量由重量（用干重、湿重、或者蛋白质）或者数量（用细胞数）决定。倍增时间（）指生物
7、体重量倍增所需要的时间，而传代时间（）指细胞数倍增所需要的时间。在平衡生长或者指数生长过程中，当生长过程只由细胞固有的活性所控制的话，如果，则每一个细胞都可以进行分裂。平均倍增时间随着细胞大小与复杂性的增加而增加；随后时间里值的范围可以进行实验获得：细菌为、5酵-母1为霉-菌2为以.及9植物细胞为20-。40在理想条件下，微生物合成的潜力是非常巨大的，对于件不适用于任意时间长度,而且实际中，生长过程取决于一某些类型的细菌，倍增时间仅为o然而，最佳生长条个限制因素，例如一种关键养分。当这个因素的浓度降到那么这个有机体的生长潜力也就下降。（）的经典研究得到表述生物反应器中微生物生长关键性质的数学方
8、程。最初数学方程描述比生长速率P由的浓度而作用：（方程式）这种情况下，是培养基中一种底物的浓度，与其它重要的养分相比，这种底物的浓度是有限的，M是有机体的最大比生长速率，而代表一个饱和常数。为底物浓度，此时pM。这样，如果把底物浓度一直保持为一个合适的值（对于连续培养是重要的），就进行指数生长，比生长速率的值在到p之间。对生长过程关键养分的鉴定和进行生长所需要的最佳条件来源于分批式与连续式生物反应器系统。有机体浓度的增加速率（）就是生长速率，而比生长速率是有机体浓度的单位增加速率（）（）。微生物生长与底物利用之间存在一种简单的关系。在简单的系统中，生长速率是底物利用速率的一个恒定的部分，（方程
9、式）是生长得率系数生长过程的任何时间段。知道了三种生长常数px和的意义，方程式（）和（2）就给出了一次分批式发酵生长周期的完整数量描述。在分批式发酵中，在最佳的温度、和混合条件下，把生长所需的与养分一同置于一个容器中。这代表了一个封闭的系统除了耗氧有机体，可以连续不断的向生物反应器供应空气。在分批式培养中，生长速率与比生长速率不是一个常数，反映了系统养分不断变化的特点。图4.示1意了微生物分批生长的复杂的本质。最开始的滞后期是没有可见的微生物生长的时期，但是化学分析表明有许多隐蔽的转向代谢暗示着细胞正在适应新的环境并且将要开始生长u的生理条件被认为不仅是滞后期持续时间的一个主要影响因素而且还影
10、响未来生长过程和形成产物的特征，例如抗生素的合成。在之后与指数生长发生之前，有一个过渡的加速期。这个时期无法从生理和数学上很好的理解，因为细胞群有不同的年龄结构和代谢过程。在指数生长期，在有过量养分和没有抑制剂存在的条件下，微生物生长是无限制的。比生长速率达到最大值，pp。然而，在大部分分批式培养过程中，指数生长是短暂的。由于养分被生长细胞群用光，无限制的生长就被有限生长所代替，同时，尽管细胞群仍在增加，但是任何特定点的比生长速率将变得越来越小，M。跟随这个降速期之后的是稳定期，在稳定期，由于养分已经耗尽，整体生长将不再进行。生物体平衡产生，因为生长速率=死亡速率许多重要的生物工程产品是在生长
11、周期的这个时期形成的，例如抗生素。周期的最后一个时期是死亡期，此时比生长速率为负值（M）。在到达这个时期之前，大部分生物工程的分批式过程就已经停止，因为代谢减缓和细胞裂解。在实际中，分批式培养用作优化有机体或者生物体的生产，然后进行特殊的化学转化，如终产物的形成（抗生素、有机酸）或者物质的降解（垃圾处理）。在分批式培养过程中，许多重要的产物是在生长周期的稳定期形成的。相对于分批式培养，在连续式培养中，养分的添加和总培养体积相等组分的去除是连续进行的。连续培养的方式使有机体能在稳定的条件下进行生长，即以恒定的速率和恒定不变的环境中进行生长。像以及养分和代谢物浓度这些因素在分批式培养的生长周期中必
12、定会发生变化，而在连续式培养却可以保持恒定。这些参数确实可以独立的控制，使实验人员获得对于有机体生长每个参数所发挥的作用的真实信息。在一个完全混合的连续式培养系统中无菌培养基以稳定的流速（）流加到生物反应器中，同时从此开始以同样的速率以保持培养体积为容器（）常数。通过有效的混合，流入的培养基被迅速统一的分散到生物反应器中。所有搅拌式连续生物反应器系统的特点都可以通过建立细胞、底物、产物等等的平衡方程式以数学形式进行描述，在方程中给出了由所有过程增加或者减少这个组分的速率而引起的任何组分浓度变化的总体速率。实际中，可以是（）增大原因是这些组分流入到生物反应器中一一等于通过流体中组分溶液而增大的流
13、入速度，（）降低原因是这些组分的流出，（）细胞数增加原因是有机体生长，（）底物的减少原因是底物的利用，（）产物和生物体的增加。在连续培养中，停留时间不是由流速和容积的绝对值决定的，而是由它们的比值，稀释率，或者每小时整个体积数的变化。在培养容器中，一个粒子的停留时间等于/假设混合完全，生物反应器中的每个细胞在设定的时间里，有相等的离开或者被洗出的能力。有机体的增加以简单的方程给出：增加=生长-放出当p,为正值，细胞浓度升高；当p,为负值，细胞洗出；当卩，且是常数。在这种情况下，形成稳定状态，有机体的浓度随时间不发生变化。稀释率也影响生物反应器中底物的浓度。在生物反应器中，底物进入时的浓度为，被
14、有机体消耗流出时的浓度为s由另一个平衡方程获得底物浓度变化的_e速t率：增加输入输出消耗输入输出生长生长得率系数P当稀释率超过p时，有机体洗出。当一个连续培养系统被看作一个生产系统（例如）过程的时候，它的用两个标准来评价：（）单位时间产生的细胞数一速率；和（）单位重量的底物生成的细胞数有效生长速率或产量系数。在稳定状态下，总的等于产物流速和有机体的浓度。为了获得最大细胞或者生物体，稀释率必须高但是它显然不能超过p。实际上，将高与底物的有效利用相连的最大生产效率可以通过流出速度或低于最大速率以及可用的最高底物浓度而获得。这样的最佳条件只与生物体生成相关。尽管当所想要的产物如乙醇是一个发酵产物的时
15、候，1可以利用相类似的条件，这个发酵产物的形成与所消耗的底物的量成比例，但是复杂代谢物如抗生素的生产所需要的条件是很不相同的。半连续培养是培养的一种形式，它涉及向初始批次中连续或者系列的添加培养基或者底物，而没有任何缺点。这种系统产物的产量有可能（）超过传统的分批培养。这个方法在工业中被广泛使用，例如，在面包酵母的生产中。实际中，分批、半连续以及连续培养系统用在工业中生物体的生产或者细胞产物的生产。出于很多的原因，分批培养技术代表了工业生产的主要形式。为了更加充分的理解进行微生物生长的各种技术的动力学机制，应当参考和所编的书。生物反应器设计生物反应器是生物工程过程中进行生物反应的容器系统。它为优化有机体的生长和代谢活动提供正确的环境条件；它必须阻止周围环境对生产培养物的污染，同时还要组织培养物释放到环境中，而且有辅助的工具或者探针对最优过程进行控制（表生物反应器设计的基本标准）许多生物反应器系统需要在下进行操作。在许多具有工业重要性的系统中，使用的是生产有机体的纯培养物，而且，不需要的外来污染物的存在会以许多方式影响生产过程例如，用生物催化剂进行干扰，将破坏产物，产生破坏下游处理过程的物质，而且还将有毒物质引入到系统中。为了防止出现这个问题，培养基、生物反应器和所有附属工具（）都要进行灭菌（常用高压蒸汽），而且
