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1、成骨不全症诊疗指南概述成骨不全症(ostEOgenesis imperfecta, OI)又名脆骨病，是最常见 的单基因遗传性骨病，是由于多种致病基因突变导致骨基质蛋白数量 减少或质量异常，从而引起以骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折为 主要特征的骨骼疾病。多数呈常染色体显性遗传，少数呈常染色体隐 性遗传，罕有X染色体伴性遗传。病因和流行病学骨骼主要由有机质和无机质组成。I型胶原蛋白(type I collagen，COL1)是骨有机质中含量最多的成分，占骨有机质的90% 以上，对于维持骨结构的完整性和骨生物力学性能至关重要。OI的 发病机制是多种致病基因突变导致I型胶原代谢异常，其数量减少或
2、结构异常，引起皮质骨变薄、骨小梁纤细、骨小梁呈现不规则状、网 格状或鱼鳞状，从而导致骨密度显著降低、骨微结构损害、骨生物力 学性能异常，最终引发反复骨折和进行性骨骼畸形。目前已报道的 OI致病基因有21种，其中I型胶原的al链和a2链编码基因COL1A1 或COL1A2突变是导致OI的最主要原因，呈常染色体显性遗传。新生儿OI患病率约为1/20 0001/15 000，但我国OI的患病率尚有待进一步的流行病学调查。临床表现由于OI的致病基因及其突变谱复杂多样，导致疾病的临床表型 轻重不一。患者的主要临床表现是自幼起病的轻微外力下反复骨折、 骨骼畸形，不同程度活动受限。患者可有蓝巩膜、韧带松弛、
3、牙本质 发育不良、听力下降、心脏瓣膜病变等骨骼外表现。OI的影像学特 征主要包括：全身多部位骨质稀疏；颅板变薄，囟门和颅缝增宽，枕 骨可有缝间骨，颅底扁平；脊柱可有侧弯或后凸畸形，椎体呈变形， 可有多椎体压缩性骨折；胸廓可扭曲、变形，甚至塌陷；四肢长骨纤 细、骨皮质菲薄，骨髓腔相对较大，干骺端增宽，多发长骨骨折，骨 骼弯曲畸形等。根据临床病情轻重，OI分成IV型：1型最轻，最常见；II 型最重，通常围生期死亡；III型是存活者中最严重的，常有身材矮小 和骨骼畸形；W型严重度介于I型与III型之间。V型OI具有独特的 临床特征，包括肥厚性骨痂、桡骨头脱位、前臂骨间膜钙化、桡骨干 骺端下密集骺线等
4、表现。临床上可依据骨折严重度、发病时间、巩膜 颜色、是否有牙本质发育不全等进行判定。近年来，随着分子生物学 的研究进展，又发现了多种新型OI。诊断OI的临床诊断主要基于疾病表现和影像学特点。诊断依据主要 包括：从小发病，反复脆性骨折史；蓝巩膜；牙本质发育不良；听力 下降；阳性骨折家族史。OI的诊断应结合骨骼影像学表现。OI患者可以进行骨密度、骨骼X线及骨代谢生化指标检查来评 估疾病的严重程度，并有助于鉴别诊断。必要时可以进行基因突变检 测，进一步明确分子诊断。基因诊断为OI精准诊疗的重要手段，有 利于基因突变的鉴定、疾病的准确分型、揭示发病机制、促进遗传咨 询。值得注意的是，由于目前OI的致病
5、基因尚未完全被发现，基因 诊断不能代替临床诊断。基因检测阴性者不能排除罹患OI的可能。鉴别诊断由于儿童骨骼疾病多种多样，包括遗传性骨病、代谢性骨病、肿 瘤性骨病等，在诊断OI前，应与软骨发育不全、低磷佝偻病、假性 维生素D依赖性佝偻病、范科尼综合征、骨纤维异样增殖症、低磷 酸酯酶症、骨肉瘤、淋巴瘤、白血病相关骨病、关节活动过度综合征 等疾病鉴别，以下检查有助于鉴别诊断：1. 骨骼X线片OI患者全身多部位骨质稀疏；颅板变薄，囟门 和颅缝增宽，枕骨可有缝间骨，颅底扁平；脊柱侧弯或后凸畸形，椎 体变形，可有多椎体压缩性骨折；胸廓可扭曲、变形，甚至塌陷；四 肢长骨纤细、骨皮质菲薄，骨髓腔相对较大，干骺
6、端增宽，多发长骨 骨折，骨骼弯曲畸形等。2. 骨密度OI患者的骨密度常显著低于同龄同性别正常人。3. 生化检查 OI患者常血清钙、磷、碱性磷酸酶浓度正常。4. 致病基因突变检测 通过检测I型胶原编码基因或其代谢相 关致病基因突变来帮助诊断及鉴别诊断。治疗1特异性治疗方法 目前尚无针对OI致病基因突变的成熟有效 的治疗方法，现有治疗仅为症状性治疗，旨在增加骨密度、降低骨折 率。适量的钙剂与维生素D是OI的基础治疗，能够提供骨骼所需营 养，但不能有效降低骨折率。目前较为有效的治疗OI的药物是双膦 酸盐类，未来有应用前景的治疗药物包括甲状旁腺素氨基端1-34片 段（PTH1-34），针对RANKL、
7、骨硬化素、转化生长因子-卩（TGF-卩） 的单克隆抗体等。双膦酸盐（BPs）治疗OI尚未获得美国和我国药品监督管理局的 批准，仍属于试验性治疗。其能够有效抑制破骨细胞活性，从而抑制 骨吸收、增加骨密度、降低骨折率，但其能否改善患者生长发育以及 能否降低重型OI患者的骨折率尚未达成一致结论。BPs治疗OI的合 适剂量、使用频率、药物疗程尚需进一步探索。值得注意的是，BPs主要经过肾脏排泄，肌酐清除率V35ml/min 者禁用BPs。BPs治疗OI的常见不良反应包括：首次静脉输注BPs 常出现急性期反应，包括发热、头痛、恶心、肌痛、关节痛和低钙血 症等，多在第一次输液后24小时内出现，3天左右缓解
8、，症状明显 者可予非甾体抗炎药对症处理。口服BPs常见不良反应为胃肠道不 适，具有消化系统疾病者慎用。2.综合治疗 对于脆性骨折者、合并严重骨骼畸形的OI患者、骨 折延迟愈合或不愈合患者，明显影响患者生活质量时，需进行骨科治 疗。OI的骨科治疗主要包括康复治疗及手术治疗。手术治疗主要包括 骨折手术、关节手术及矫形手术。手术通常联合药物治疗及康复训练, 以达到更好的疗效。诊疗流程（图86-1）图86-1成骨不全症诊疗流程参考文献1 Forlino A, Cabral WA, Barnes AM, et al. New perspectives on osteogenesis imperfecta
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