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1、多原发性肺癌的诊治进展罗汶鑫;周萍;李为民【摘 要】多原发性肺癌的发病率和检出率逐年升高。目前临床上诊断多原发性肺 癌(multiple primary lung can-cer, MPLC )主要参照 Martini-Melamed 标准 和美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians, ACCP )标准， 综合考虑临床表现、影像学特征、组织学类型和分子遗传学特征。组织学类型不同 的MPLC诊断相对容易，而组织学类型相同的MPLC诊断仍相当困难。DNA倍 体分析、基因突变检测、微卫星多态性分析等分子生物学技术为MPLC的正确诊 断提供了新手段，可
2、评估各病灶的克隆性关系，帮助鉴别MPLC与转移。MPLC 的首选治疗方案为根治性手术，术式应考虑患者肺功能储备等因素，选择肺叶切除 肺段切除或楔形切除；对于不能根治性切除的病灶，可综合化疗、放疗、立体定向 放疗(stereotactic ablative radiotherapy, SABR)、射频消融(radiofrequency ablation, RFA )、分子靶向治疗等。%Recently, the incidence and detection rates of multiple primary lung cancer (MPLC) are increasing. hTe diag
3、nosis of MPLC depends mainly on the Martini- Melamed criterion and ACCP criterion at present, taking all features (histological, genetic, radiologic and clinical) into account. It may be easy to diagnose cases of MPLC that exhibit different his-tological types, but it is diffcult to diagnose cases t
4、hat exhibit similar histological type. DNA polity, gene mutations, microsatel-lite alteration and so on provide new methods for the accurate diagnosis of MPLC. hTey can evaluate the clonal relationship and help differential diagnosis between MPLC and metastasis. hTe ifrst therapeutic choice for MPLC
5、 is curative operation. hTe surgical approach includes lobectomy, wedge resection and segmentectomy. For those which cannot be resected, we can synthesize chemotherapy, radiotherapy, stereotactic ablative radiotherapy (SABR), radiofrequency ablation (RFA), molecular targeted therapy, etc.【期刊名称】中国肺癌杂
6、志年(卷),期】2015(000)010【总页数】4页(P640-643) 【关键词】 肺肿瘤;分子标志物;突变;手术;立体定向放疗【作 者】 罗汶鑫;周萍;李为民【作者单位】 610041成都，四川大学华西医院呼吸科;610041成都，四川大学华 西医院呼吸科;610041成都，四川大学华西医院呼吸科【正文语种】 中 文多原发性肺癌(multiple primary lung cancer, MPLC )是指在同一患者肺内不 同部位同时或先后发生两个或两个以上原发病灶的肺癌。根据各原发病灶发生的时间关系，可将MPLC分为同时MPLC( synchronous MPLC, SMPLC )和异时
7、 MPLC( metachronous MPLC, MMPLC)。1924 年，Beyreuther1 首先在尸 检中发现了 1例双侧MPLC合并肺结核的病例。随着诊断技术的进步如高分辨 计算机断层扫描(computed tomography, CT )、正电子发射型计算机断层显像 (positron emission computed tomography, PET ) -CT、纤支镜等、低剂量 CT筛查肺癌的广泛应用、人口老龄化以及临床医师对MPLC的重视，MPLC的发 病率和检出率逐年升高。因此，如何正确诊断与合理治疗MPLC是我们急需解决 的临床问题。本文就近年来MPLC诊断治疗方面的
8、研究进展作一综述。1 MPLC的诊断1975年，Martini和Melamed2建立了 MPLC的临床病理诊断标准。包括： SMPLC :病灶部位不同，相互独立；组织学类型不同；组织学类型相同， 但位于不同的肺段、肺叶或双侧肺，且起源于不同的原位癌，共同的淋巴引流部位 无癌，确立诊断时无肺外转移。MMPLC :组织学类型不同；织学类型相同时， 满足以下任意1条：a.无瘤间隔期A2年，b.起源于不同的原位癌，c.再发原发癌 位于不同肺叶或对侧肺，且共同的淋巴引流部位无癌，确立诊断时无肺外转移。该 标准至今仍被广泛应用，强调各病灶具有不同的病理形态特征。但当各病灶组织学 类型相同时，鉴别MPLC与
9、转移存在困难，因为很难在治疗前了解各病灶是否来 源于不同的原位癌或共同的淋巴引流部位是否有癌。1995年，Antakli等3对 Martini-Melamed标准做了补充，提出进行DNA倍体分析来帮助鉴别MPLC与 转移，但未提出可靠的技术手段来进行基因分析。2003 年，美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians, ACCP ) 推荐了新的 MPLC 诊断标准4，并于2007 年5和 2013 年6做出了更新。包括： SMPLC :组织学类型不同，分子遗传学特征不同或起源于不同的原位癌；组 织学类型相同时，癌肿位于不同的肺叶，无N2、N3转移且
10、无全身转移。MMPLC :组织学类型不同，分子遗传学特征不同或起源于不同的原位癌；组 织学类型相同时，无瘤间期A4年，无全身转移。提出可采用特异的分子标志物或 基因点突变检测来分析分子遗传学特征；也可通过肺腺癌组织学亚型(如鳞屑样、 孚L头状、腺泡样等)加以鉴别。强调MPLC的诊断应由放射科、呼吸内科、胸外 科及病理科医生共同参与，综合考虑临床表现、影像学特征、组织学类型和分子遗 传学特征。在MPLC的诊断中，其影像学表现具有重要意义。对于确诊或高度疑诊原发性月市 癌合并有其他可疑肺癌结节的患者，我们应仔细分析其影像学特征。研究结果显示， 与实性结节相比，亚实性结节的恶性概率高，而部分实性结节
11、的恶性概率较单纯磨 玻璃结节高7。不论是实性结节还是亚实性结节，直径小于8 mm的亚厘米结节 的恶性程度均偏低8。与边界光滑的市结节相比，边缘有毛刺或边界不规则的市 结节的恶性概率增加5倍；具有胸膜凹陷征的市结节的恶性概率增加1倍；血管 征和分叶状则分别使恶性几率增加70%和10%9 。2 分子生物学研究诊断组织学类型不同的MPLC相对容易，但诊断组织学类型相同的MPLC仍相当 困难。然而，明确诊断很大程度上决定治疗方案并影响预后。因此，临床上鉴别多 发肺癌病灶是MPLC还是转移十分重要。近年来，DNA倍体分析，p53基因、表 皮生长因子受体(epidermal growth factor r
12、eceptor, EGFR )基因和 Kras 基因 突变检测以及微卫星多态性分析应用于多发市癌病灶的基因比较分析，评估各病灶 的克隆关系，鉴别MPLC与转移。Arai等10利用微阵列比较基因组杂交技术(array comparative genomic hybridization, aCGH )检测了 12例组织学类型相同的双肺癌病灶患者的基因拷 贝数变化。发现基因拷贝数变化一致率在经临床诊断的6例市内转移患者中明显 高于6例双发原发性肺癌患者；将50%的一致率设定为诊断界限，结果显示10 例aCGH基因分析与临床诊断一致，另外2例不一致，但通过详细的临床病理分 析也支持aCGH基因分析结果
13、。Girard等11做了类似的研究，发现22组配对月市 癌病灶中有4组基因拷贝数变化分析与临床病理诊断不一致，但通过EGFR/Kras 基因突变检测也支持基因拷贝数变化分析结果。因此，推荐联合基因拷贝数变化分 析/基因突变分析和临床病理分析来鉴别MPLC和转移。Girard等12研究了 7例双发肺腺癌病灶患者的EGFR/Kras基因突变。发现根据Martini-Melamed标准2 , 6例为多原发性肺腺癌，1例为转移；根据ACCP标 准6 ， 3例为多原发性肺腺瘤， 3例为转移， 1例无法分类；而基因突变检测提示 所有患者配对肿瘤的 EGFR/Kras 基因突变均不同，即为双发原发性肿瘤，且
14、与肺 腺癌组织学亚型的结论一致。提示分别参照Martini-Melamed标准和ACCP标 准通过临床病理分析诊断组织学类型相同的MPLC，可能得出不一致的结果。而 EGFR/Kras基因突变分析可鉴别MPLC和转移，更好地完善目前使用的临床病理 诊断标准。Shen等13研究了 5例组织学类型不同的SMPLC、8例组织学类型相同的 SMPLC和10例转移性肺癌患者的6个微卫星标记（2q34、6q23.2、7q33、 10q24.3、15q12和22q12.1 ）的等位基因变异。发现10例转移性肺癌患者各病 灶的微卫星标记的等位基因变异模式均一致；组织学类型不同的5例SMPLC患者 均不一致；而
15、组织学类型相同的8例MPLC患者中，2例一致，6例不一致。提 示微卫星变异分析可评估多发肺癌病灶的克隆关系，有助于鉴别诊断MPLC和转 移。Ono等14研究了 p53、p16、p27及c-erbB2四个癌症相关基因在50例组织 学类型相同的MPLC、20例肺内转移、11例组织学类型不同的MPLC及30例淋 巴结转移患者中的表达，结果发现淋巴结转移组中总差异表达阳性率均未超过 90%，组织学类型不同的MPLC组中总差异阳性表达率为110%-220%，均大于 90%。进一步将90%作为诊断临界值，总差异阳性表达率大于90%时，认为这两 个肺癌病灶是相互独立的原发病灶，即MPLC，结果显示18%（
16、9/50 ）的组织学 类型相同的MPLC患者（依据Martini-Melamed标准）总差异阳性表达率未超 过 90%，被重新诊断为肺内转移；20%（4/20）的肺内转移患者总差异阳性表达 率大于90%，被重新诊断为MPLC。Chen等15对36例经临床诊断的组织学类 型相同的MPLC、20例肺内转移、14例组织学类型不同的MPLC、30例淋巴结 转移及11例远处转移患者进行了类似的研究，获得了相同结果，19.4%(7/36) 的组织学类型相同的MPLC患者被重新诊断为肺内转移，30% ( 6/20 )的肺内转 移患者被重新诊断为MPLC。因此，完全根据目前广泛使用的临床诊断标准来鉴 别组织学类型相同的多发肺癌病灶存在一定困难，通过联合检测癌症相关基因在多 发肺癌病灶中的差异表达有助于鉴别MPLC和肺内转移，并可用于肺癌分期，且 此方法假阴性率低14。3 治疗进展MPLC各病灶是相互独立的，
