药物设计学试题

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1、药物设计学试题及答案名词解释1、合理药物设计：根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作 用靶点，即受体，再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特 征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发 现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或根 据靶点3D结构直接设计活性配体。2、高通量筛选:HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础， 以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程， 以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，以计算机分析处理实验数 据，在同一时间检测数以万计的样品并以得到的相应数据库支持 运转的技术体系。3、药物的体内过程即A、D、M、E的中文名称及各自

2、定义：分 别为吸收：药物从用药部位进入体循环的过程。分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的 PH或肠道菌从的作用下，发生结构转变的过程，此过程也称为生 物转化。排泄：药物或其代谢物排除体外的过程。4、基于靶点的药物设计：TBBD,以生命科学为基础，根据疾病特 异的功能、症状和机制，发现和研究药物作用靶点以及与预防相关的调控过程。5、基于性质的药物设计：PBBD，运用计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的先导物结构预测它们的吸收、分布、代 谢、排泄和毒性（ADME/T），估计药物在体内的释放度和生物利 用度，判断类药性6、基

3、于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计 两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先 导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合 物的药效，达到发现活性分子的目地。7、定量构效关系:QSAR，研究的是一组化合物的生物与其结构特 征之间的相互关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子 化学指数和结构碎片指数表示，用数理统计的方法进行数据回归 分析，并以数学模型表达和概括量变规律。8、三维定量构效关系:3D-QSAR，以配体和靶点的三维结构特征为基础，根据分子的内能变化和分子间相互作用的能量变化，

4、将已 知一系列药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合出定量关 系，再以此化合物预测新化合物的活性，进行结构的优化和改造。1、简述基于靶点结构的药物设计的基本流程。定义活性位点一产生配体分子一配体分子打分一合成及活性测定 一先导物2、根据设计来源不同软药可以分为几种类型？软药和前药的区别有几个方面？软类似物；活化的软类似物；用控释内源物设计天然软药；活性代谢 物；无活性代谢物等类型。区别：先导物不一样，前药是以原药为 先导物的，软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物；作 用方式不一样，前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活 性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步

5、代 谢失活。3、简述先导物发现的可能途径。 筛选途径：从众多的化合物中运用生物筛选模型挑选有生物活 性的先导物。现代筛选途径涉及组合化学、组合库和高通量高 内含筛选。 合理药物设计：基于靶点和配体的作用机制、三维结构和识别 过程以及与药物理化性质相关的体内过程，进行有的放矢的药 物设计。4、药物作用的靶点的定义及理想的药物靶点特点是什么？靶点：也称靶标，指具有重要生理或病理功能，能够与药物相结 合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结构位点，这些生物 大分子主要是蛋白质，有一些是核酸或其他物质。特点：药物 作用于靶点对疾病治疗的有效性药物作用于靶点后引起的毒副 反应小便于筛选药物靶点的成药性。

6、5、简述药效基团的虚拟筛选一般流程。小分子准备一产生构象一由活性分子生成药效基团的假设一优化、修改药效基团的假设一生成药效团模型一数据库搜寻（虚拟 筛选）6、Lipinski的类药五倍律是什么？什么情况下该方法不适合预 测药物的类药性？ 相对分子质量V500 （5X100）； 氢键供体数V5个（5X1）； 氢键受体数V10个（5X2）； lgPV5 （若使用 ClgP）或V4.15 （若使用 MlgP）（5X1） 分子内可旋转键数RBW8或分子中环的数目ringsW4 化合物极性分子表面积PSAW120A2当违反上述任意两个或多个规则时，化合物出现口服生物利用 度差或代谢分布差的可能性就很大（

7、大于百分之九十）对于抗 生素、抗真菌药、维生素及强心苷等具有主动转运特征的药物 不适用1、理想的药物靶点应具有哪些特点？（1）药物作用于靶点对疾病治疗的有效性。（2）中靶后引起的毒副作用反应小。（3）便于筛选药物的靶点成药性2、骨架迁越及在药物设计中的应用？骨架迁越：由苗头或先导化合物分子产生新结构的分子，保留原有的 生物活性，通过结构骨架变换，连接适宜的药效团，产生新结构类型 的药物，骨架迁越涉及丰富的药物化学内涵和技巧。应用：（1）将化合物转化成为类药分子改善药物动力学性质； 刚-柔骨架的变换，改善药代性质；亲脂-极性骨架变换，改善溶解性 和分配性；新的骨架若参与同受体结合，可改善与受体的

8、亲和力；骨 架适中的策略如果过小的骨架如苯环缺乏有用信息；过于复杂的骨架 带来成本过高问题。（2）创制具有自主知识产权的新药或IP产品一破专利，Me-too， Me-better；3、前药设计应注意哪些原则？（1）在母体药物最适宜功能基处键合载体分子。（2）前药应无活性或活性较低，转运基团应无活性。（3）明确前药在体内的活化机制。（4）转化为母体药物的速度应该是快速动力学过程，并降低母体药 物的直接代谢，以保证母体药物在靶点有足够的浓度。（5）应容易合成与纯化，最好是一步反应，且载体廉价易得。4、药物设计分三个不同的筛选途径是（基于功能途径、基于症状途 径、基于机制途径）。5、举例说明软药设计

9、原理设计原理为：（1）以某种药物的已知无活性的代谢物作为先导物。（2）将这种代谢物进行结构修饰，以获得无活性代谢物的结构类似物。(3) 新的软类似物的结构设计应是经一步代谢就能产生原来无活 性的代谢物，而不经过有毒中间体阶段。(4) 对活化阶段的分子进行修饰，控制所设计的软药的转运、结 合的性质以及代谢速率和药动学行为。泼尼松龙等在体内可发生17位的羟乙酮基氧化成无活性羧基，它是 设计软药的良好先导物。将泼尼松龙酸与氯代甲醇成酯得软药氯替泼 诺，则成为较少副作用的软药，用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼疾 患。氯替泼诺吸收入血液循环后，迅速代谢成预期无活性的代谢物， 自尿和胆汁排出。治疗指数与氢化

10、可的松比提高20倍。6. 举例说明生物电子等原理。生物电子等排(bio-isosterism):当分子或基团的外层电子相似、 或电子密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物 电子等排体，它们的理化性质可能有较大的差异，但对同一受体发生 相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。双氢麦司昔摩和硫代麦司昔摩都是Y一氨基丁酸的环状类似物。环中 的C=N部分是GABA分子中C=O的生物电子等排体，环中的S是环 中O的等排体。两者在GABA-A受体上都有很强的激动作用。神经递质Y-氨基丁酸具有降低血压，安神，促进脑部血流，增进脑活 力，健肝利肾,改善更年期综合症等作用.和胆汁排出。治疗指数与

11、氢化可的松比提高20倍。7. 设计“Me Too药物”主要有哪些策略和方法？现在所说的me too药物，通常是指基于已经发现的药物的结构骨架， 通过取代基团或侧链的变化，使得活性、生物利用度等提高或毒性降 低，并绕开专利的药物。本质上是一类化学创新药，但与全新结构的 新化学实体(new chemical entity， NCE)相比，创新性略低。Me Too药物的研究设计中，使用的主要技术手段多为生物电子等排 原理。一般可以从以下几个方面进行Me Too药物的设计。1. 经常进行知识的追踪与更新，关注新出现的突破性新药，运用 生物电子等排等理论，对新出现的化合物进行结构修饰和改造， 希望以此能

12、找到作用机制形同、相似甚至相反的新化学实体， 用于疾病的治疗。2. 在追踪新药的过程中，如发现尚无专利保护的NCE，要尽快 进行结构改造和修饰，若能找到活性更优的化合物，要尽快申 请专利，形成自己的知识产权保护。3. 对已有专利保护的新药，要对专利进行深入调研，研究专利保 护的范围，在不侵犯别人专利的情况下进行专利边缘的创新。我们可以从以下几个方面进行专利边缘的创新：(1) 有意识的对化合物的局部化学结构进行改造，以改变药物的脂水分配系数、酸碱性、体内代谢转化的方向及延长作用时间等；(2) 引入杂原子，甚至是稀有元素，以改变化合物的元素组成；(3) 对同一领域的多个专利同时进行研究和调研，分析

13、总结构效关系，通过拼合原理，运用药物化学和化学合成知识，将两部分或两部分以上的活性构象融合在一个新的化合物中；（4）重视手性药物的开发与研究，可以吧以前外消旋体供药的化合 物进行拆分或进行手性立体合成，将异构体分开来研究，有可 能会得到新的“Me Too ”药物。总之，Me Too药物的设计，要求我们队专利进行深入的调研，撞 我基本的专利法知识，运用药物化学、药理学、药物分析等药学 知识，对专利已保护的化合物进行充分的研究，以突破专利的保 护，设计出结构新颖的Me Too药物。酶抑制剂酶抑制剂：限制酶催化底物的反应能力作用基础：通过限制酶催化底物的反应能力，使底物浓度增高或 代谢产物浓度降低，

14、达到改善症状的目的酶抑制剂具备三种特征：1、结构上与底物或者中间产物相似；2、必须能够到达靶酶，并维持一定浓度；3、具有特异性，作用仅限于靶酶分类：1、可逆性抑制剂：竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂、反竞 争性抑制剂竞争性抑制剂：化学结构与底物相似，与底物竞争酶的 活性部位可逆性抑制剂例子：抗痛风新药-非布索坦（非嘌吟类黄嘌吟氧 化酶选择性强抑制剂）；磺胺类药物（二氢叶酸合成酶抑制剂），作 用机制：磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产 生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用；抗艾滋病毒：齐 多夫定（核苷类逆转录酶抑制剂，作用机制：抑制病毒复制过程所需 的逆转录酶-阻碍病

15、毒DNA的合成。2、不可逆抑制剂：与酶上的一个功能基形成共价键，使酶 的结构和功能发生不可逆的变化而完全失活，即使加入大量底物也不 能解除这种失活状态。根据不可逆抑制剂的作用机理的不同，基本上可分为3类： 定向活性部位抑制剂、基于机理的抑制剂、伪不可逆抑制剂。基于机理的抑制剂具有以下三个方面的结构特征和性能： 一是同正常底物的化学结构相似；二是在通常状态下，它们具有的低 反应性能的潜在基团或中间体在没得催化阶段，经靶酶诱导激活，转 化为反应性能强的活性基团或中间体；三是与酶的活性部位发生化学 反应共价结合，使酶不可逆失活。例：B一内酰酶抑制剂（氧青霉烷 类克拉维酸、青霉烷砜类舒巴坦）肽拟似物天然活性肽的缺陷：1、不稳定，易被酶水解；2、选择性差肽拟似物：生物活性肽经结构修饰获得的化合物称为肽拟似物。 其比天然生物活性肽本身具有许多优点，如口服生物利用度高、耐受 酶解、作用时间长、稳定性好、制成口服制剂病人易于接受，易贮存、 无免疫原性，研究及生产成本低等。设计原理及方法：生物活性肽的环化一一构象限制；限制氨基酸 的取代；肽类二级结构的分子拟似物；酰胺键拟似物一一假肽设计；类肽设计;CADDCADD: (computer aided drug design )计算机辅助药物设计