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1、609粗品工艺验证方案(A1车间)AZITHROMYCINPROCESS VALIDATION PROTOCOL编号 VALIDATION PROTOCOL：L-PVP-609-0085-11版本号(Edition No.)改变项目(changed items)00新订浙江耐司康药业有限公司Nexchem Pharmaceutical Co., LTD目录INDEX一、目的二、工艺简述三、职责四、验证前确认五、实施验证六、可接受标准七1、附件附件 1验证前设备确认2、附件 2简要工艺流程3、附件 3生产记录、分析规程列表4、附件 4生产汇总表5、附件5生产偏差汇总6、附件6分析结果汇总表7、附
2、件7生产批记录8、附件8检验批记录阿奇霉素工艺验证方案一、目的本方案的目的是经过小试试验，609-3硼酸酯通过快速水解，酸降解产物少。为了提高 生产收率，提高产品质量，需要在生产上验证硼酸酯快速水解的可行性。二、工艺简述按正常生产工艺进行609-2还原、氯仿提取，氯仿层降温至2C，快速加入609-B的水溶液, 再加入配比量的酸，快速搅拌，快速调碱，洗涤干燥，甲化到粗品按现行工艺。三、职责生产部工艺员负责制定验证批记录，准备验证计划、方案及报告，负责对验证生产的操作员 工进行验证方案及批记录培训。生产部负责在验证过程中协调验证活动。车间主任负责组织验证中的生产。生产部经理负责审核验证方案和报告。
3、QAQA经理负责审核验证方案和报告。QA负责保证验证活动符合质量体系并被正确记录，负责验证结束后本次验证工作的档 案资料整理和保管。QCQC经理负责审核验证方案和报告。QC负责分析规程的培训。负责确认分析方法已经过验证，并有完整详细的分析方法验证记录。QC负责取样和样品的储存，负责分析样品并出具分析报告。工程部工程部经理负责审核验证方案和报告。如需要提供人员帮助进行关键计量器具、实验仪器的校验。负责验证设备的维修和校验。校验记录的归档整理。技术部技术部经理负责审核验证方案和报告。注册部注册部经理负责审核验证方案和报告。环安部环安部经理负责审核验证方案和报告。QUQU负责审核并最终批准验证方案和
4、报告。四、验证前确认在执行本方案前应进行如下预确认：设备确认。分析方法确认。仪器仪表确认。操作人员培训。简要工艺流程图附在附件2中。五、实施验证在工艺验证期间，所有生产操作均须按验证MBR中描述方法进行。粗品的检验用现行分 析程序进行。本次验证周期进行3批粗品的生产。如果一个批次因为非工艺原因(如停电或设备故障)不合格。该批将被删除同时加入另 一批。工艺确认测试程序和其他要求如下：生产操作/SOPs所有带工艺的生产操作(MBR)必须列在附件3中。原料/中间体/中控原料、粗品的分析程序列在附件3中。用于验证批的原料的Nexchem批号、数量必须列在附件4中。关键参数的监控工艺的中控：1、还原反应
5、的工艺控制点：（1）、还原水解情况。水解后氯仿干燥液进行取样检测 HPLC。2、甲化反应的工艺控制点：（1）、工艺规定时间内甲基化保温反应情况、硼化物情况。在甲化保温过程中增加取样 反应 6 小时、8 小时、8 小时后每两小时取样检测 TLC。（2）、甲化后二氯甲烷干燥液进行取样检测 HPLC。（3）、拉泡后甲醇溶解液进行取样检测 HPLC、TLC。3、各步骤的关键参数；（1）还原工序中，还原反应的温度、调酸的温度、pH值、pH=1.0-1.5搅拌的时间。（2）甲化工序中，甲化保温回流状态、甲化反应保温结束的时间、甲化后处理调酸pH值。（3）在结晶工序中，结晶加水的温度。下表指明现行的关键参数
6、操作范围和验证值。关键步骤关键参数控制范围验证值123还原酸解的温度-2C甲化酸解的温度05C后处理酸解时的 pH3.5 4.0结晶结晶加水温度5055C在验证批的生产期间监测关键工艺参数。另外任何明显的趋势和变化必须进行分析和评估。这些数据要在每个验证批的相关记录在附件 4 中进行记录。 如果之后的成品检验结果符合规定，验证值将被认为是可以接受的。另外每个关键参数 的变化影响需要进行评估。取样/检验分析1、取 609-3 干燥反应液 TLC 检测。方法为取 609-3 干燥反应液作供试品，移取供试品1ml-25ml容量瓶中作为对照，分别取对照品、供试品各3ul、适量硼化物对照，点于20cm
7、薄层板上，按粗品薄层检测方法，展开、显色、烘干。要求硼化物斑点小于对照液斑点。2、在甲化保温过程中增加取样，反应 6 小时、8 小时、8 小时后每两小时取样，直到反 应完全，用 TLC 检测反应是否完全。方法为：取中控样品为供试液，如过浓可取 1ml 加无水 乙醇0.5ml摇均。另精密称取609和609-3工作对照品各O.lg于10ml容量瓶中，用无水乙 醇溶解稀释至刻度，为对照（1）；精密称取 609-3 工作对照品 0.2g 于 10ml 容量瓶中用无水 乙醇溶解并稀释至刻度，精密量取1.0ml,至50ml容量瓶中用无水乙醇稀释至刻度，为对照 液（2）。精密称取 609-4 硼化物 0.2
8、g 于 10ml 容量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，精 密量取5.0ml，至50ml容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，为对照液（3）。精密吸取上述溶 液各3ul分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-正己烷-二乙胺（10:10:2）为展开剂， 展开后，晾干，喷以显色剂（钼酸钠2.5g，硫酸铈1g，加10%的硫酸溶液溶解并稀释至100ml）， 置105C加热数分钟。对照液（1）中609与609-3斑点应分离；供试液中609-3杂质斑点的 颜色应浅于对照液（2）中的斑点；供试液中其他杂质斑点的颜色应浅于对照液（3）的斑点3、甲化二氯甲烷干燥液和拉泡后甲醇溶解液检测的HPLC方法按照EP检测方法。
9、 最终的 609 粗品检验结果应符合609 粗品质量标准。分析数据结果应在附件6 中填写。偏差汇总在执行生产工艺验证中的任何差异和变化在附件 5 中记录。并包括这些差异的解决方法 或需要进一步调查解决的方法。QC 检验总结应在附件6 中记录所有分析结果。六、可接受标准所有关键工艺步骤的监测和检验已经完成和批准。所有工艺步骤的工艺确认已经进行并 确保操作的一致性和有效性。 所有原料必须符合标准。 所有关键参数必须符合方案和批记录中规定的要求。 最后的收率符合批记录中规定的范围。 最终产品符合 Nexchem 质量标准。七、附件1、附件1验证前设备确认2、附件2简要工艺流程3、附件3生产记录、分析
10、规程列表4、附件4生产汇总表5、附件5生产偏差汇总6、附件6分析结果汇总表7、附件7生产批记录8、附件8检验批记录附件1验证前设备确认 （粗品）设备位号名称规格型号设备确认报告A1R004还原釜A1R005A1R006还原釜还原釜后处理釜A1R007A1R051A1R008A1R013还原釜后处理釜还原釜后处理釜水洗釜还原釜A1R014还原釜A1R015A1R016A1R052A1R017A1R018A1R019A1R020A1R021A1R029A1R030A1R031还原釜后处理釜 还原釜后处理釜 还原釜后处理釜 水洗釜 甲化釜 甲化釜 甲化釜 甲化釜 - 甲化釜后处理釜 甲化釜后处理釜
11、甲化釜后处理釜A1R032甲化釜后处理釜A1R025A1R026甲化浓缩釜 甲化浓缩釜4000L不锈钢4000L不锈钢3000L搪玻璃3000L搪玻璃3000L不锈钢2000L搪玻璃4000L不锈钢4000L不锈钢3000L不锈钢3000L不锈钢3000L不锈钢2000L搪玻璃2000L搪玻璃2000L搪玻璃2000L搪玻璃2000L搪玻璃3000L搪玻璃3000L搪玻璃3000L搪玻璃3000L搪玻璃1500L不锈钢1500L不锈钢A1R027A1R028A1R022甲化浓缩釜甲化浓缩釜结晶釜A1R023A1R024A1R034A1R035A1R036结晶釜 结晶釜 结晶釜 结晶釜 结晶釜A
12、1M003A1M013离心机离心机A1E047A1E048SZG-1000真空双锥烘干机SZG-1000真空双锥烘干机1500L不锈钢 1500L不锈钢 1000L搪玻璃 1000L搪玻璃 1000L搪玻璃 1000L搪玻璃 1000L搪玻璃 1000L搪玻璃 1000MM离心机 1000MM离心机 1000L不锈钢1500L不锈钢附件2简要工艺流程609粗品工艺：附件 3生产记录列表文件编号版本号文件名称L-MBR-609-0154-8000609粗品验证主批记录分析规程列表文件编号版本号文件名称L-AP-IN-007401609粗品分析规程L-AP-FP-002301609分析规程（现行版
13、的EP）L-AP-IN-010901609重排物分析规程AP-RM-000601丙酮分析规程L-AP-RM-000301碳酸钠分析规程L-AP-RM-007101活性炭分析规程AP-RM-001002氢氧化钠分析规程AP-RM-002201盐酸分析规程L-AP-RM-002001甲酸分析规程AP-RM-000202甲醛分析规程AP-RM-001901硼氢化钾分析规程AP-RM-005201609-B分析规程AP-RM-002601氯化钠分析规程AP-RM-002101二氯甲烷分析规程AP-RM-002001三氯甲烷分析规程AP-RM-002501甲醇分析规程附件 4生产汇总表工序产品批号还 原盐酸的批号、 数量(230kg)氢氧化钠批 号、数量(100kg)609重排物的 批号、数量(折 干 150kg)调 pH2.0-2.5稀盐酸用量调 pH5.
