一份973标书的修改手稿

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1、一份 973 标书的修改手稿项目名称：基于生物信息的药靶高通量选择及功能研究要紧建议人姓名：院士院士教授教授研究员建议首席科学家姓名、年龄、单位：40 岁37 岁经费预算金额：2800 万元摘要正文：疾病对人类的健康和生存构成重大威逼，是世界各国面临的最重要的社会咨 询题之一。当前和今后相当长的时期内药物将是疾病治疗的最要紧手段，但由于 历史、经济及观念等缘故，与发达国家相比我国在药学相关基础研究，专门是创 新药物的的基础研究和开发领域比较落后，导致医药产业基础较差，药品来源长 期依靠于仿制和进口，每年进口药品达40亿美元以上。在中国加入WTO以后， 一方面，由于知识产权爱护的限制，药品仿制不

2、可能再成为我国医药产业的中长 期目标；另一方面，由于成员国之间的低关税，国外药品将会更多地进入中国市 场。这不仅严峻阻碍到我国人民的用药和健康咨询题，同时也将威逼我国医药产 业的生存和进展，进而阻碍我国医药产业对国民经济的奉献度。因而，建立和进 展我国自主的创新药物基础研究和开发体系成为当务之急，缺乏疾病特异性药靶 是当前新药研究和开发的瓶颈。同时，对现有药物与机体相互作用机理认识的局 限性是造成药物毒副作用的要紧缘故。因此，药靶的研究是新药研究和开发及临 床合理用药中急需解决的重大科学咨询题。当前比较成熟的药靶仅 500 个左右，远不能满足新药研究和开发的需求。估 量人类基因中应该有 300

3、0-5000 个能够作为药物的靶标。由此看来，药物靶标的 研究不仅是必须的，而且有专门大的探究空间。充分利用有效的靶标发觉和功能 验证技术，从现有大量的基因组学等信息资源中查找重大疾病治疗药物的关键靶 分子并分析其多态性对药物疗效和毒副作用的阻碍，为新药研究和开发提供靶 标，并为临床安全用药提供理论依据是完全可能的。药靶的研究不仅具有重大的 社会和经济效益，而且具有重要的科学意义。该项研究对保证我国人民的健康和 生存、用药安全和有效、促进我国医药产业的国际竞争力、推动我国药物学、生 物信息学等相关学科的进展具有重要的意义。预期目标：建立一系列药靶选择和功能研究技术平台：建立以生物信息学和生物芯

4、片、 化学基因组学和病毒感染基因组学为基础的药靶高通量选择技术平台；在分 子、细胞、动物及人体水平上，建立以生物芯片、反义核酸/RNAi、转基因 和基因敲除等技术为核心的系统的药靶验证技术平台。 建立“组合药靶”的发觉策略：基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是 由多个彼此之间存在着相互作用和动态变化的分子引起的这些差不多生理 和病理现象，提出“组合药靶”的药靶发觉策略，验证并完善组合药靶策略 的可行性。这一策略的核心思想是：从基因功能网络中选择疾病特异相关的 基因组合，并验证以这些特异性基因组合为靶进行药物选择的可行性及机 理，假如被证明可行，则这些特异性分子组合即称为“组合药靶”。 建立药

5、靶发觉的生物信息学知识系统：整合结构生物学和功能基因组学的信 息资源，建立相应的药靶发觉生物信息系统学知识系统，包括数据库、药靶 选择和验证的新算法、新理论等。完成具自有知识产权的人类蛋白组电子字 典1项(human protein dictionary)、二级数据库3 5个和新算法2 3个； 发觉若干新型药靶:(1)通过生物信息学手段分析，初步选择出 10003000 个 潜在药靶， 300-500 个可供进一步实验验证的候选药靶； (2)通过系统选择和 功能验证，获得 3-5 个(组)可供抗肿瘤或抗病毒药物选择的药靶和“组合 药靶”发觉2-3个与疗效和毒副作用有关的功能多态性SNP。研究内

6、容及课题设置：特异性和可药性(drugability)是一个药靶必须具备的最差不多的性质，如何发 觉特异性和可药性药靶并分析其特点和作用机理是本项目要解决的关键科学咨 询题。针对上述咨询题，第一拟建立一个药靶发觉的技术平台，并将其应用于抗 肿瘤和抗乙型肝炎病毒药靶的发觉，探究特异性和可药性药靶的特点和规律，为 新药靶的发觉奠定技术和理论基础。技术平台的建立拟依照药靶发觉的需要，结合国际前沿及我国的研究基础、 科研、人员和技术条件，第一基于现有生物信息资源，通过生物信息学、化学基 因组学，结合表达谱分析等技术手段，选择系列候选药靶，然后通过RNAi和反 义核酸、生物芯片、酵母双杂交、转基因和基因

7、敲除及生物信息分析等技术，结 合肿瘤细胞和裸鼠移植瘤模型对发觉的候选药靶进行系统的功能验证，获得特异 性和可药性靶标。就疾病特异性和可药性靶标的验证，拟采纳消化系统肿瘤作为要紧研究对 象，采纳“组合药靶”的策略进行探究。考虑到肿瘤是一个多基因相关疾病，从 单一药靶专门难达到理想的成效，多靶点干预应该是肿瘤特异性治疗的进展方 向。从大量的肿瘤相关基因中发觉特异性和可药性的基因组合作为药物多靶点干 预的靶标（组合药靶）并阐明其作用机理是本项目的核心内容。本项目拟针对若干消化系统肿瘤，采纳生物信息学和表达谱分析等先进的技 术手段选择与肿瘤发生、进展及转移等相关的基因，通过正交设计等统计学方法 进行实

8、验设计，应用反义核酸或RNAi技术，结合基于细胞的高通量选择，验证 候选靶基因和基因组合与肿瘤细胞增殖或凋亡的相关性。对其特异性进行分析， 发觉具有体外特异抗癌作用的候选“组合药靶”。采纳生物芯片和蛋白质组学技 术，在细胞水平上分析上述“组合药靶”被抑制前后肿瘤细胞基因和蛋白质表达 谱的变化，揭示多靶标干预肿瘤细胞增殖等功能表型的分子机理。最后在裸鼠原 位或皮下异植瘤模型上验证“组合药靶”的抗肿瘤作用，获得特异性和可药性靶 标。此外，针对某些抗肿瘤药物作用靶标和代谢酶的多态性阻碍药物代谢 、 疗 效和毒副作用的咨询题，本项目拟选择代表性药物，系统分析其相关基因多态性， 通过药代动力学和临床疗效

9、和毒副作用观看，阐明药靶和代谢酶多态性与药物疗 效和毒副作用的关系，并通过突变分析等手段阐明其内在科学规律。最后为了验证组合药靶发觉策略在其它疾病药靶发觉中的适用性，项目拟基 于病毒感染基因组学的策略，以乙型肝炎病毒（HBV）为例，从宿主细胞中发觉 HBV 感染性疾病治疗的特异性组合药靶。针对上述研究内容设置以下 7 个课题:课题 1：药靶发觉的生物信息学研究和知识系统的建立课题 2：药靶高通量选择及其相互作用分析技术体系的建立课题 3：用化学基因组学方法高通量选择药靶及其配基课题 4：用基因工程小鼠选择和验证次级药靶课题 5：“组合药靶”的高通量选择及功能研究课题 6：“组合药靶”基因的多态

10、性分析及其功能研究课题7：用“组合药靶”的策略从宿主细胞中发觉抗HBV药靶创新点和特色：创新的药靶发觉策略：通常人们谈到药靶差不多上指单一分子，然而，基于 生命是一个复杂的过程和体系，疾病是由多个彼此之间存在着相互作用和动 态变化的分子引起的这些差不多生理和病理现象，本项目提出了“组合药靶” 的药靶发觉策略。这一策略的核心思想是：药物需要作用一系列疾病特异的靶分子组合才能发挥最佳的治疗成效，该靶分子组合通过选择和验证，若具 有特异性和可药性即为组合药靶。这一观点的验证和应用将给药物靶分子的发觉、药物选择及新药的研究、开发乃至临床用药提供新的理论和实验依据。 创新的药靶发觉生物信息学知识系统：

11、应用自研制的算法软件，整合和挖掘 公布及自有的基因组学数据，实现与本项目内的分子生物学研究间紧密的互 动、查询与分析，结合基于结构的药物设计技术，形成“药物靶标发觉的知 识系统”，为靶标的可药性提供线索和基础。综合的药靶发觉技术平台：综合运用生物信息技术、生物芯片、反义核酸和RNAi、蛋白质组学、酵母双杂交、基因敲除等技术，并将其有机的整合在一起，形成一个高效的药靶选择和功能验证的技术平台，为发觉和确证新型 药靶提供有力的技术保证。依照国家需求和项目特点，集成国内的生物信息学、基因组和蛋白质组学、 生物化学和分子生物学、生物芯片、反义核酸等先进技术及药学、基础和临床医 学等优势学科，联合等在学

12、科、人才、科研基础和实验材料、实验室、生物 信息及技术资源上优势互补的强势单位，协作攻关，争取在短期内建立起我国药 靶研究的技术平台，发觉若干药物选择的新型药靶，为我国重大疾病的治疗、创 新药物产业的进展及药学学科的进展做出突出奉献。一、立项依据1疾病治疗是急需解决的社会咨询题，药物是疾病治疗的最要紧手段，医药产业将成为21世纪的支柱产业疾病依旧是威逼人类生命健康的头号杀手。全球仅癌症患者就超过 4000 万人。 我国目前每年新增癌症患者已超过160万人，现有肿瘤患者至少300400万人, 年死亡人数超过130万。估量2005年抗肿瘤药物市场将达283 亿美元。据世界 卫生组织统计全世界3.5

13、亿以上HBV携带者，约1/4进展为肝癌和肝硬化。目 前我国HBV携带者1.2亿左右，每年有50万人死于与HBV感染有关的疾病， 直截了当医疗费用约 500亿元。当前，药物治疗依旧是疾病操纵的最常用的手段， 因此也是最有市场前景的产业。目前全球医药市场总额已达3000亿美元以上， 估量2018年将达6000亿美元。此外，不同病人对同一药物的反应不同，表现为 不同的药物疗效和毒副作用一直困扰着临床医疗和制药业，也是肿瘤治疗失败的 重要缘故。我国仅氨基糖苷类不良用药导致的耳聋病人就超过500万人。药物错 误剂量使用使美国每年至少耗费数百亿美元。2选择性药靶发觉和合理用药是疾病治疗药物研究、开发及临床

14、应用的关键咨询当前在药学领域有两大科学咨询题急需解决：一方面临床应用的大部分药物 作用靶标及机理有待阐明；另一方面又有大量新型药靶亟待发觉。疾病药物治疗 的关键是高效率和高选择性，专门是特异性药靶的发觉及功能阐明等关键科学咨 询题。理想的药靶应功能明确，对发病起关键作用 (causative)且具有可药性(drugability)等。3人类基因组打算及相关技术为理想药靶的发觉及药物的研究和开发提供了良好的机遇和获得重大突破的可能目前，已分析并公布了600种生物的全基因组序列，其中170种为真核生物。 更有意义的是人类基因组全序列分析的完成，功能基因组研究在不断深入。这些 成果不仅为阐明生命的本

15、质提供了海量的生物信息资源，同时将为其它学科的进 展提供极好的进展机遇。大量基因组学的研究成果和伴之而产生的大量新技术如 生物信息学、化学基因组学、生物芯片、蛋白质组学、转基因和基因敲除等技术 也为药靶的发觉、验证及多态性分析为核心的基因组药物学研究提供了坚实的理 论基础、丰富的生物信息资源及高效的技术手段。4实现国家人口与健康领域科研战略目标的需要从基因到药物再到疾病，我国差不多在结构生物学和功能基因组学、蛋白质 组学、微生物基因组、疾病基因组学、中药复方基础研究和药物先导化合物发觉等领域部署了一系列相关课题。纵观这条人体与健康的生命科学项目战略部署 链，能够发觉缺了两环：一环是从基因到靶标

16、，另一环则是从药物到临床。该项 目的部署不仅能够完善该科学战略部署链，而且能够充分利用其它项目的研究成 果并同时为其它项目研究提供技术平台、选择靶标和理论基础。总之，开展药靶的研究是创新药物研究和开发的源泉，深入研究有望在药物 的研究和开发方面获得突破性进展，实现我国的药物研究源头创新的飞跃进 展，进而解决 13 亿人民治病用药的社会和经济咨询题。药靶选择和功能研 究是特异性高效，低毒药物发觉的前提。该研究有望在药物作用的特异性这 一关键科学咨询题上获得重大突破。二、内外研究现状及进展趋势1研究背景传统的药靶发觉方法一样是通过有显著药理作用的药物，通过分子药理学研 究，最终认识药靶。在这一过程中，发觉有药理作用的药物是瓶颈。尽管也能够 通过动物实验发觉有药理作用的化合物，但由于规模、速度和耗费等因素的