多发性骨髓瘤诊治要点

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1、多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是浆细胞恶性增殖性疾病。其特征 为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段 （ M 蛋白）的分泌，导致相关器官或组织损害。常见临床表现为骨痛、贫血、 肾功能损害、血钙增高和感染等。随着我国老龄人口的逐年增加，其发病率也逐 年升高，现已达2/10 万左右，低于西方国家（约5/10 万）。此病多发于中、老年 人，男性多于女性，目前仍无法治愈。病因和发病机制病因不明。遗传、电离辐射、化学物质、病毒感染、抗原刺激等可能与骨髓 瘤的发病有关。尽管发病机制尚不清楚，但对MM分子机制的研究显示MM是 一种由复杂的

2、基因组改变和表观遗传学异常所驱动的恶性肿瘤。遗传学的不稳定 性是其主要特征，表现为明显多变的染色体异常核型，同时骨髓瘤细胞与骨髓微 环境的相互作用进一步促进了骨髓瘤细胞的增殖和耐药的发生。临床表现1. 骨骼损害 骨痛为主要症状，以腰骶部最多见，其次为胸部和下肢。活动或扭伤后剧痛者有病理性骨折的可能。MM骨病的发生主要是由于破骨细胞和成骨细胞活性失 衡所致。2. 贫血 贫血为本病的另一常见表现。因贫血发生缓慢，贫血症状多不明显，多为轻、中度贫血。贫血的发生主要为红细胞生成减少所致，与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、 肾功能不全等有关。3. 肾功能损害 蛋白尿、血尿、管型尿和急慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱

3、水、感染、静脉肾盂造影等引起。慢性肾衰竭的病因是多方面的： 游离轻链（本周蛋白）被近曲小管重吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾 小管细胞变性，功能受损，如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张； 高钙血症引起肾小管和集合管损害； 尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病； 肾脏淀粉样变性，高黏滞综合征和骨髓瘤细胞浸润等。4. 高钙血症 食欲缺乏、呕吐、乏力、意识模糊、多尿和便秘等，主要由广泛溶骨性改变 和肾功能不全所致。5.感染 正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫力下降，容易发生各种感染， 如细菌性肺炎和尿路感染甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。6. 高黏滞综合征 头晕、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻

4、木、视力障碍、充血性心衰、意识障碍甚 至昏迷。血清中 M 蛋白增多，可使血液粘滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血 和缺氧。部分病人的 M 蛋白成分为冷球蛋白，可引起微循环障碍，出现雷诺现 象。7. 出血倾向 鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。出血机制： 血小板减少，且m蛋白包裹在血小板表面，影响血小板的功能； 凝血障碍：m蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化，m蛋白 尚可直接影响凝血因子活性； 血管壁因素：高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。8. 淀粉样变性 少数病人可发生淀粉样变性，常见舌体、腮腺肿大，心肌肥厚、心脏扩大，腹泻或便秘，皮肤苔藓样变，外周神经病变及肝、肾功能损害等。心肌淀

5、粉样变 性严重时可猝死。9. 神经系统损害 肌肉无力、肢体麻木和痛觉延迟等。脊髓压迫是较为严重的神经受损表现。MM 的神经损害的病因包括骨髓瘤细胞浸润、肿块压迫、高钙血症、高粘滞综合 征、淀粉样变性、单克隆轻链和/或其片段的沉积等。10. 髓外浸润 以肝、脾、淋巴结和肾脏多见，因骨髓瘤细胞的局部浸润和淀粉样变性所致。肝脾大一般为轻度。淋巴结肿大者较为少见。其他组织，如甲状腺、肾上腺、卵 巢、睾丸、肺、皮肤、胸膜、心包、消化道和中枢神经系统也可以受累。瘤细胞 也可以侵犯口腔及呼吸道等软组织。 MM 病人可以在诊断时即合并髓外浆细胞瘤 也可以在 MM 的治疗过程中，随疾病的进展而出现。实验室和其他

6、检查（一）血象 多为正常细胞正色素性贫血。血片中红细胞呈缗钱状排列。白细胞总数正常或减少。晚期可见大量浆细胞。血小板计数多数正常，有时可减少。（二）骨髓骨髓中浆细胞异常增生，并伴有质的改变。骨髓瘤细胞大小形态不一，成 堆出现，核内可见核仁14个，并可见双核或多核浆细胞。（三）血 M 蛋白测定血清中出现M蛋白是本病是突出特点。血清蛋白电泳可见一染色浓而密集、 单峰突起的M蛋白，正常免疫球蛋白减少。进行M蛋白分型时常常做以下检测： 血清蛋白电泳；免疫球蛋白定量；血清总蛋白、白蛋白定量检测；轻链 定量，轻链K九比值；血清免疫固定电泳；血清游离轻链定量及受累与非受 累游离轻链的比值。（四）尿液检查尿常

7、规可出现蛋白尿、血尿和管型尿。 24小时尿轻链、尿免疫固定电泳检 测。约半数病人尿中出现本周蛋白（Bence Jones protein）。本周蛋白即从病人的 肾脏排出的轻链，或为k链，或为九链，分子量小，可在尿中大量排出。（五）血液学检查1. 血钙、磷、碱性磷酸酶测定 因骨质破坏，出现高钙血症。晚期肾功能不全时血磷可升高。本病主要为溶骨性病变，血清碱性磷酸酶正常或轻度升高。2. 血清卩2-微球蛋白（卩2-Microglobulin，p2-MG）卩2-MG与全身骨髓瘤细胞总数有显著的相关性。在肾功能不全时会使病人 P2-mg增高得更加显著。3. 血清总蛋白、白蛋白约 95%病人血清总蛋白超过正

8、常，球蛋白增多，白蛋白减少与预后密切相 关。4. C反应蛋白（CRP）和血清乳酸脱氢酶（LDH）CRP可反应疾病的严重程度。LDH与肿瘤细胞活动有关，反应肿瘤负荷。5. 肌酐（Cr）和尿素氮（BUN） 伴肾功能减退时可升高。（六）细胞遗传学荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization， FISH）可发现 90%以上 MM 病人存在细胞遗传学异常。目前已明确一些与预后有关的染色体改变如 del （13）、亚二倍体、 t（4； 14）、 del（17p）、 t（14； 16）、 t（14； 20）等提示预后 差。（七）影像学检查骨病 X 线表现为：典型为圆形、

9、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害，常见于 颅骨、盆骨、脊柱、肱骨、股骨等处；病理性骨折；骨质疏松，多在脊柱、 肋骨和盆骨。为避免急性肾衰竭，应禁止静脉肾盂造影。有骨痛但 X 线上未见 异常的病人，可做CT、MRI或PET/CT检查。诊断标准、分型、分期（一）诊断标准1. 有症状骨髓瘤（活动性骨髓瘤）诊断标准需满足第 1 条及第 2 条，加上第 3 条中任何一项第1条 骨髓中单克隆浆细胞比例10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤第2条 血清和（或）尿中出现单克隆M蛋白第 3 条 骨髓瘤引起的相关表现（ 1）靶器官损害表现（ CRAB）C校正血清钙2.75mmol/LR肾功能损害（肌酐清除率

10、V40ml/min或血清肌酐177umol/L）A 贫血（血红蛋白低于正常下限20g/L或V 100g/L）B 溶骨性破坏，X线、CT或PET/CT显示1处或多处溶骨性病变（2）无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（SLiM）S骨髓单克隆浆细胞比例三60%Li 受累/非受累血清游离轻链比三100MMRI检查出现1处5mm以上局灶性骨质破坏注：校正血清钙（mmol/L）=血清总钙（mmol/L） -0.025X血清蛋白浓度（g/L） +1.0（ mmol/L）2. 无症状性骨髓瘤诊断标准需满足第 3 条，加上第 1 条和/或第 2 条第1条 血清单克隆M蛋白30g/L或24h尿轻链0.

11、5g/L第2条 骨髓单克隆浆细胞比例10%60%第3条 无相关器官及组织损害（无SLiM、CRAB等终末器官损害表现及 淀粉样变性）（二）分型根据异常增殖的免疫球蛋白类型分为 IgG、 IgA、 IgD、 IgM、 IgE 型、轻链 型、双克隆型及不分泌型。每一种又根据轻链类型分为k和九型。（三）分期和预后分层1. Durie-Salmon 分期体系分期：I期满足以下所有条件：1.血红蛋白100g/L；2. 血清钙 W2.65mmol/L；3. 骨骼 X 线：骨骼结构正常或骨型孤立性浆细胞瘤；4. 血清或尿骨髓瘤蛋白产生率低：1） IgGV50g/L； 2） IgAV30g/L； 3）本周蛋白

12、V4g/24h；II期 不符合I期和III期的所有病人；III期满足一下1个或多个条件：1. 血红蛋白小于 85g/L；2. 血清钙2.65mmol/L；3骨骼检查中溶骨病变3处；4. 血清或尿骨髓瘤蛋白产生率高：1） IgG70g/L； 2） IgA50g/L； 3）本周蛋白12g/24h；亚型：A亚型 肾功能正常，肌酐清除率40ml/min或肌酐水平V177umol/L B亚型 肾功能正常，肌酐清除率W40ml/min或肌酐水平177umol/L2. 国际分期体系（ISS ）及修订的国际分期体系（R-ISS）ISS 分期：I 期 血清 P2-MGV3.5mg/L，白蛋白 35g/L；II期

13、介于I期和III期之间；III 期 血清卩2-MG5.5mg/L。R-ISS分期：I期ISS分期I期和非细胞遗传学高危同时LDH正常；II期 介于R-ISS分期I期和III期之间；III期ISS分期III期且细胞遗传学高危或LDH水平高于正常。注：细胞遗传学高危是指FISH检测出del （17p）, t （4； 14）, t （14； 16）3. Mayo骨髓瘤分层级风险调整治疗（mSMART）的危险分层 危险分层：高危 FISH： del（17p）、t（14； 16），t（14； 20）GEP （gene expression profiling，基因表达谱）： 高危标志 中危 FISH：

14、t（4； 14）常规核型分析技术检出 del（13）亚二倍体浆细胞标记指数（plasma cell labelling index, PCLI）3% 低危其他异常包括FISH检出t （11； 14）、t （6； 14）注： PCLI 是 S 期浆细胞的比例。浆细胞通过形态学与荧光标记抗人免疫球 蛋白k、九轻链来识别，而S期细胞产生溴脱氧尿嘧啶，可用其抗体检测。PCLI 反映细胞DNA合成即浆细胞的增殖率,可用于MGUS和冒烟型MM鉴别PCLI 是MM最重要的独立预后因素，平台期与进展期MM患者PCLI差异有显著性， 分别为2.20.7%, 9.22.9%。PCLI增高者生存时间短，PCLI22

15、%的MM患 者OS为16个月，而V2%的OS为47个月。当将PCLI与P2-MG联合评估MM 患者预后，两者均低的患者OS为71个月，两者均高的患者OS为16个月。鉴别诊断M蛋白阳性的鉴别诊断：意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MUGS）及IgM 型MUGS、华氏巨球蛋白血症（WM）、冒烟型WM、AL型淀粉样变性、孤立 浆细胞瘤（骨或骨外）、POEMS综合征、反应性浆细胞增多症（RP）、浆母细胞 淋巴瘤（PBL）、单克隆免疫球蛋白相关肾损害（MGRS）。具体鉴别疾病如下：1.反应性浆细胞增多症（reactive plasmacytosis，RP）可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。临床表现 各种各样，因原发病而异，与浆细胞增多无关。浆细胞一般不超过15%且形态无 异常，免疫表型为CD138+、CD56爼不伴有M蛋白，IgH基因重排阴性。诊断标准：1）有引起 RP 的病因或原发疾病；2）临床表现与原发疾病有关；3）y球蛋白和/或免疫球蛋白正常或稍升高，以多克隆IgG增高较为常见；4）骨髓浆细胞3%, 般为成熟细胞，这是诊断的主要依据。5）可排除MM、髓外浆细胞瘤、巨球蛋白