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1、日本胰腺学会胰腺癌临床实践指南（2019年版）（全文）摘要 日本胰腺学会胰腺癌临床实践指南（简称指南）初版发表于 2006 年， 后于2009年、2013 年、2016年分别进行了形式与内容的更新，近期再 予更新，保持每34 年更新1次的频率。2019年版指南继续沿革既往以 问题为导向、以循证为基础的修订原则，结合近年来胰腺癌诊治进展，在 多学科诊治、新辅助治疗指征及方案选择、腹腔镜胰十二指肠切除术、姑 息治疗、术后放化疗等方面进行了更新。该指南共计 53 个临床问题、84 条推荐意见，较全面的总结了胰腺癌临床诊治的指导原则，体现出胰腺癌 诊治的现状与进展。日本胰腺学会（Japan Pancr
2、eas Society ,JPS ）制定的胰腺癌临床实 践指南（以下简称指南）在国际胰腺外科领域有较大影响力， 10 余年来 累计更新 5次，体现出胰腺癌诊治的现状与进展。2006 年3 月，在日本 厚生劳动省倡议下，日本肿瘤学会委托JPS制定了该指南的第1版1。2009年9月发布了第2版，随后专门成立了隶属于JPS的指南修订委员 会，组织架构保留至今。第 3 版指南原定于 2013 年初公布，但为等待 JASPAC-01 即胰腺癌术后应用 S-1 联合吉西他滨的前瞻性对照研究结果， 推迟至2013 年 10 月发布，该版增加了术前病理学诊断流程、疾病可切 除性分型、胆道支架及姑息治疗等内容，
3、并大幅增加了参考文献和推荐意 见的数量，在体例与形式上为后续更新奠定了基础3。2016年10月， 发布了第 4 版指南，在证据质量评价和推荐分级方面与国际接轨，引入GRADE 评价系统(http:/gradeworkinggroup.org )，在修订委员会中 增加了心理、营养、缓和医疗等专业的医生、护师、药师和社会工作者等 成员，体现出胰腺癌多学科综合治疗协作组(MDT)的诊疗模式41本 次为第5版更新，日语版本于2019年7月发表，英文版近期以大纲模式 在 Pancreas 杂志在线发表，内容方面结合近年胰腺癌诊治进展有诸多更 新5-61。1 2019年版指南的修订过程及体例结构1.1 组
4、织形式 2019年版指南的修订仍以既往成立的修订委员会为 主体，注重多学科和社会领域的专家学者的共同参与。修订委员会包括66 名成员，学科领域与第 4 版相同。值得注意的是， 2019 年版指南特别邀 请了1例胰腺癌病人作为成员参与修订工作。本版指南修订始于2017年， 至2019年发布的2年间共举行了33次会议，包括10次修订委员会成员 会议， 16次为说明推荐方案和投票前讨论而实施的网络预备会议， 4次主 席会，2次方法学习会和1次指南出版讨论会。指南中列举了每次会议讨 论、修订和确定的内容，对重点内容反复质询讨论，其中针对“交界可切除 胰腺癌术前新辅助治疗推荐意见”的讨论最为深入，共经过
5、 3次预备会议、 1次主席会和2次全体会议讨论才最终定稿。在正文之前，该指南详细公 开了每一位修订成员的利益冲突(interest of conflict)，包括讲课、科硏 以及其他商业费用来源，列出了在对每一个临床问题投票过程中，因为经 济冲突和(或)学术冲突而选择弃权的学者名单，体现出审慎、严谨的学 术态度。1.2 评价系统 2019年版指南修订前,JPS与日本医疗功能评价机 构签署了合作备忘录，有2名该机构专家加入指南修订委员会，在方法学 层面全程指导修订专家应用GRADE系统进行证据等级及推荐强度的量化 评价。文献检索由图书馆专家完成，检索自1 990年1月至201 7年1 1 月Pu
6、bmed和日本医学中央杂志数据库的相关文献共计12 274篇，筛选 后纳入1074篇作为指南修订的文献依据。按照GRADE分级，将证据等 级分为4级：A（强，真实效应非常接近预计效应）；B（中，真实效应比 较接近预计效应）；C（弱，真实效应可能与预计效应不同）；D（极弱，真 实效应可能与预计效应大不相同）。针对每个临床问题（ clinical question， CQ），每位修订专家均提交一份包含推荐意见、证据水平和推荐强度的个 人意见，提交给委员会汇总、审核、修改和定稿。基于证据等级、利害平 衡、病人偏好及成本获益等确定推荐强度，由肯定至否定以数字表述为： 1=强，强烈推荐；2=弱，一般性推
7、荐；3=弱，不推荐；4=强，强烈反对； 5=不予评价。每条推荐意见后都有具体的投票结果以客观体现委员会成员 的学术观点。在修订委员会之外，设有由医生和病人组成的评价委员会，对指 南内容及方法学层面的问题予以评价质询。同时，指南草案在网站预公布， 收集来自大众的意见和建议。1.3 体例结构 2019年版指南仍然以问题为导向，紧密结合临床实 际。指南正文包括总论和分论两部分。总论分为7节，即诊断、外科治疗、 辅助治疗、放疗、化疗、支架置入及对症支持治疗。分论包括 6个部分， 56个CQ, 84条推荐意见。包括胰腺癌的诊断（15个CQ和15条推荐 意见），可切除性胰腺癌的治疗（13个CQ和16条推荐
8、意见），交界可切 除胰腺癌的治疗（3个CQ和5条推荐意见），局部进展期胰腺癌的治疗（9 个CQ和17条推荐意见），转移性胰腺癌的治疗（6个CQ和17条推荐 意见），支持性和姑息性治疗（10个CQ和14条推荐意见）。针对每个CQ， 均包括有推荐意见、投票结果、评述及参考文献等相关内容。2 胰腺癌诊治流程2.1 诊断流程 2019 年版指南通过 3 个图表概括胰腺癌的诊治流 程。图 1 为诊断流程，包括定性诊断（9 个 CQ，9 条推荐）和肿瘤分期 （6个CQ, 6条推荐）。虽然超声诊断的敏感度和特异度低于CT和MRI， 但应用方便，仍推荐作为筛查工具（一般性推荐， C 级证据，专家同意率 77%
9、）当超声提示胰体部主胰管直径A2.5 mm、胰腺囊性占位性病变直 径A5 mm，特别是两者同时存在时，有必要进一步明确诊断，首选增强 多排螺旋CT （强烈推荐，B级证据，专家同意率100%）,不推荐PET作 为诊断首选（一般性推荐， C 级证据，专家同意率 72%）,但当怀疑存在 远处转移时,建议行PET检查（一般性推荐工级证据，专家同意率89% ）图片2019 年版指南提倡术前尽可能获取组织学或细胞学诊断,特别 是针对术前影像与炎症或其他肿瘤难以鉴别、需要制定术前新辅助治疗方 案以及不可切除胰腺癌需化疗的病人，该推荐意见证据级别为C级，在指 南修订专家中的投票率存在差异，41%专家选择强烈推
10、荐，56%的专家选 择一般性推荐，所以是否作为常规进行尚需进一步研究。在活检技术选择 方面，对于影像学发现占位性病变的病人，首选内镜超声引导下细针穿刺 活检（EUS-FNA）（一般性推荐，B级证据，专家同意率78%）；对于影 像学无明显占位性病变但有胰管狭窄伴远侧胰管扩张疑诊为早期肿瘤的 病例，可行ERCP及胰液连续抽吸细胞学活检（serial pancreatic-juice aspiration cytologic examination，SPACE）,有助于早期诊断并与 自身免疫性胰腺炎鉴别（一般性推荐，D级证据，专家同意率92%）； CT 或超声引导下经皮组织学活检由于存在较高的肿瘤播
11、散风险，仅推荐用于 不可切除的病人，对于有切除可能的病人首选EUS-FNA，这一条仅在指 南说明中提及，未进行具体推荐和投票。肿瘤分期和可切除性评估遵循JPS胰腺癌处理规约（第7版）， 首选增强CT （强烈推荐，B级证据，专家同意率97%）当CT无法确定 分期及可切除性时，推荐内镜超声（EUS）,在T分期和评估血管浸润方 面，EUS优于CT （一般性推荐，C级证据，专家同意率86%）对于拟手 术治疗但影像学无法排除腹膜及肝转移的病人，可进行腹腔镜探查（一般 性推荐，C级证据，专家同意率81%）目前也有根据肿瘤大小、CA19-9 水平、可切除性等指标提出腹腔镜探查指征的研究，但尚不统一。2.2
12、治疗流程 2019年版指南提出的胰腺癌治疗策略如图2所示。图片3 对若干热点问题的表述3.1 交界可切除胰腺癌的治疗策略 第 3 版指南在可切除性评估方 面将胰腺癌分为可切除及不可切除两种类型，后者又分为局部进展、远处 转移、术后复发3种情况。受欧美在胰腺癌可切除性评估特别是美国国家 综合癌症网络（NCCN ）指南的影响，2016年JPS胰腺癌诊疗规约（第 7版）及20 1 9年版指南引入了交界可切除胰腺癌（ borderline resectable pancreatic cancer，BR-PA）的概念，诊断方法同NCCN指南，未提及 分型的生物学指标。2019年版指南围绕BR-PA的诊治
13、设计了 3个CQ, 5 条推荐意见。第一建议所有BR-PA病人均行术前新辅助治疗，治疗后再评估。 治疗方案包括FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇或同步放化疗 等，但由于证据不足，未给出具体推荐意见。指南建议未来的研究方向包 括：（1）是否所有 BR-PA 均需新辅助治疗。（2）化疗与同步放化疗的选 择。（3）最佳化疗方案。（4）门静脉受累和动脉受累的 BR-PA 的治疗模 式是否应区别对待。第二，BR-PA联合动脉切除问题。2019年版指南纳入的动脉切 除文献不多，证据级别较低。根据受累动脉的类型归纳为3类情形：（ 1 ） 联合腹腔干（celiac axis，CA ）切除。术式多为
14、胰体尾切除联合腹腔干切 除（distal pancreatectomy with en bloc celiac axis resection， DP-CAR）,是目前报道最多的联合动脉切除的手术方式，具体包括：肝 总动脉（common hepatic artery , CHA ） -CA切除，因保留胃十二指肠 动脉（gastroduodenal artery，GDA ）与肝固有动脉（proper hepatic artery，PHA）,无需重建（图 3a）GDA-PHA-CHA-CA 切除，需行 PHA-GDA端-端吻合重建（图3b）。（2 ）肝动脉切除，主要针对胰头颈 部肿瘤沿GDA侵犯肝动
15、脉的病人，包括3种主要方式即：PHA-CHA 切除，需行动脉断端对端吻合或血管移植物重建（图3c）。 PHA-CHA-CA -脾动脉切除。适用于有脾动脉根部浸润的病人，多行 PHA-CA的血管移植物重建（图3d）替代肝右动脉切除，多行替代肝 右动脉断端对端吻合或与GDA断端重建视侵犯范围而定（图3e）o（3） 联合肠系膜上动脉（SMA ）切除（图3f）o多为钩突部肿瘤行胰十二指肠 切除时联合切除，需行端-端吻合、血管移植物重建或将远端SMA-腹主动 脉端侧吻合，此种类型报道最少。2019 年版指南指出，临床涉及的动脉 切除及重建的方法很多，不限于上述3类，所用血管移植物材料包括自体 血管、异体
16、血管及人工血管，术式选择需要根据具体的临床情况而定。动 脉切除可以提高R0切除率，延长总生存期，但其围手术期并发症发生率、 住院期间病死率较高，且近年来对于局部进展期肿瘤的辅助治疗效果改善 明显，足以与联合动脉切除媲美。因此，指南建议对于联合 CA 和 CHA 系统切除可谨慎选择（一般性推荐，D级证据，专家同意率分别为92%和 87%），不推荐联合SMA切除（一般性推荐，D级证据，专家同意率92% 和87%）。图片第三，BR-PA术后辅助化疗的选择。2019年版指南对于BR-PA 术后辅助化疗持肯定态度（一般性推荐， C 级证据，专家同意率 92%）。 该指南认为，目前尚缺乏针对BR-PA的高质量硏究。由于其与可切除性胰 腺癌在生物学特性方面相似，因此目前的治疗推荐借鉴了可切除性胰腺癌 的硏究结果71但是，BR-PA的手术多联合血管或器官切除等，有较高 并发症发生率，故术后是否可以实施同程度的化疗尚不明确。3.2 可切除胰腺癌的新辅助治疗及
