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1、血液灌流技术与临床应用首都医科大学附属北京友谊医院肾内科刘文虎一、定义利用体外循环中灌流器中吸附剂的吸附作用清除体内的外源性或内源性物质、药物,以达到血液净化目的的一种血液净化技术与方法。目前,以治疗药物中毒为其主要临床应用。二、灌流器的吸附材料与吸附机制吸附材料的种类常用吸附材料有活性炭、树脂、碳化树脂、离子型吸附剂、免疫吸附剂。(一活性炭主要采用椰子壳为原料制成。经过蒸馏、炭化、酸洗、高温、高压、活化而成。可用于血液灌流的炭主要为石油炭、树脂炭、子母囊炭。石油炭利用石油胶、沥青成形、氧化、活化等制备;比表面一般为1000-1500m2/g,成本低,孔径、总孔容、孔结构易达到临床要求,吸附率
2、也相对较高,一般在30%左右,优点较多。树脂炭合成树脂经过氧化、炭化、活化后形成的炭;比表面积多大700m2/g左右,大孔少、强度高、中大分子吸附能力低,吸附率多在20%左右,相对成本高。子母囊炭天然果壳制备成300目的炭粉,利用微囊技术形成微囊;比表面积多在700m2/g左右,存在较多缺点如微囊脱落、排气因难、中分子吸附能力差、遇水易于膨胀、不耐浸泡等缺点,应用较少。活性炭的形状有不规则粒状、球形、柱状、纤维状、粉状,其中以粒状的吸附能力最强,柱状次之。临床所血液灌流用活性炭多以200目为主;活性炭是多孔性结构,具有高比表面积的特点,为广谱吸附剂,孔径分布较宽孔隙率较高,能吸附多种化学物质如
3、肌酐、尿酸、胍类物质、中分子物质,对于外源性小分子物质特别是药物、毒物、具有很高的清除率,但对于尿素、钠、钾、氯、磷、氢离子与水无清除作用;虽然活性炭的吸附能力强、速度快、吸附容量较高,但选择性差,机械强度低,有脱落形成微栓塞之可能,而且接触血液后有可能导致红细胞、白细胞、血小板破坏之可能,引起血小板与白细胞的减少、补体活化、溶血、过敏反应、热原反应。活性炭之改进包裹技术的应用改善了活性炭的临床应用。表面包裹一层光滑的半透膜,即不影响吸附效果,又防止了活性炭微粒的脱落。材料有火棉胶、白蛋白、白蛋白-火棉胶、丙烯酸水凝胶、聚甲基丙烯酸羟乙基酯、甲基丙烯酸、聚乙焕醇缩丁醛、醋酸纤维素、尼龙、硅、交
4、联明胶等。(二树脂吸附树脂是一种球形合成交联共聚物,具有多孔性、高比表面积的特点,在制备过程中可能控制其化学反应、改变物理性状、达到调节其吸附特性。在骨架分子苯乙烯分子上带有极性交换基团的树脂称为离子效换树脂(对于极性大、溶于水的物质吸附较好,但对血液电解质平衡有一定的影响,少用于血液灌流;所带基团以酯基、羟基、酰胺基、烷氧基为主。带有酯基者对脂肪酸吸附较好,带有氨基的树脂对内毒素等阴离子吸附较好;不带有可交换基团的树脂称为吸附树脂。吸附树脂没有功能基反应过程,比表面积多在500m2/g,易吸附脂溶性物质,对各种亲脂性、带有疏水基团的物质如胆红素、芳香族氨基酸、有机磷农药吸附率高,但略差于活性
5、炭。虽然树脂吸附剂化学稳定、机械强度高、不易脱落、生物相容性较好,但包裹后更好。孔径与表面积是影响树脂吸附特性的两个重要因素。所以在制备过程中调节树脂的孔径大小与比表面积大小改善吸附效果,并可通过改变系统内的亲水、疏水平衡条件而达到吸附增加与解吸附的作用。树脂吸附直接与血液接触可能会导致有形成分的变化特别是血小板减少,国外Ronenboum报道单次吸附后可降低血小板高达50%。这在急性药物中毒患者关系可能不大,因为这些患者多没有重要脏器功能衰竭,也没有凝血机制异常;但是对于暴发性肝炎肝功能衰竭或尿毒症患者,此时的血小板减少有可能引起严重的临床病理过程,但包裹后血小板减少可明显减轻。(三碳化树脂
6、又称球形活性炭。是近年研制的新型吸附剂,基本分子骨架与活性炭相似,对水溶性的极性物质与脂溶性物质均有良好的吸附能力。外形呈球型,表面光滑,比表面积高达1000-1600m2/g,具备了活性炭与树脂的结构与吸附特性,可以不经包裹直接与血液进行吸附反应。(四阳离子型吸附剂吸附剂表面带有一些阳离子功能基团如固定有多黏菌素的纤维载体(PMX-F、聚乙烯酰胺(PEI与二乙烯二胺(DEAE等阳离子修饰包裹的纤维素珠、琼脂糖、硅土、树脂等,对血液中带阴离子的溶质成分具有较好的吸附能力如内毒素等。(五免疫吸附剂常用的免疫吸附剂有金黄色葡萄球菌蛋白A、抗人免疫球蛋白抗体、补体C1q、疏水性氨基酸、硫酸葡聚糖、已
7、二异氰酸酯、合成多肽(如乙酰胆碱受体多肽,在制备过程中将这些吸附剂交联固定在载体分子上,而后者多为琼脂糖、聚乙烯醇、纤维素、聚丙烯酰胺等。1、抗原抗体结合型吸附剂将抗原结合在固定载体上,吸附血液中相应的抗体或免疫复合物的一种方法。(1重症肌无力:采用乙酰胆硷受体 183-200片段结构制备的多肽作为抗原,特异性吸附患者血液中的抗乙酰胆硷受体抗体,而不干扰正常免疫球蛋白。(2天疱疮:采用天疱疮抗原41-59片段制备的多肽,可特异性清除血清中天疱疮患者血清中的抗PV A 抗体。(3抗排异:采用人工合成的Gal1 1-3Gal半抗原以共价键交联至可变形的亲水性聚合物作用基质,再共价结合至大孔玻璃珠上
8、制备成免疫吸附柱,可特异性清除抗Gal抗体。为异种器官移植的临床应用奠定基础,因为抗Gal 1-3Gal抗原决定簇抗体(抗Gal抗体是导致人与动物间异种器官移植超急性排斥反应的重要原因之一。以上为固定抗原的吸附剂型。(4固定抗体型:指将抗体固定在载体上,吸附相应的抗原的方法。例如,将羊抗人Ig-抗体,以共价键形式交联于琼脂糖凝胶制成的吸附柱上。该方法需要直接获取特异性针对体内致病因子的抗体,所以临床应用有限,目前主要用于清除低密度脂蛋白、抗HLA抗体、自身抗体性疾病。该方法Ig的清除率高达97% (但对不同亚型的亲合力不变化,对IgM、IgA清除率较低,不足30%。当吸附饱和后,用pH2.8的
9、甘氨酸缓冲液进行洗脱,再经磷酸盐-生理盐水缓冲液冲洗,即可重复应用。2、补体结合型主要应用于系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。C1q是补体活化经典途径中的重要组成成分,具有一个胶原样片段,可吸附含有IgG与IgM的免疫复合物、纤维蛋白原、纤维连接蛋白、DNA、C反应蛋白、核小体、脂多糖、多种病毒蛋白、抗C1q抗体及其抗原抗体复合物。3、Fc结合型如金黄色葡萄球菌蛋白A吸附剂,可结合免疫球蛋白中的IgG1、IgG2、IgG4、Fc片段,还可以非免疫反应方式结合IgG3、IgM、IgA、Fab片段,此柱也可重复应用。对血浆中的正常免疫球蛋白影响较小。4、静电结合型指吸附剂与被吸附物质以静电作用相结合
10、并清除出体内的方法。(1硫酸葡聚糖:因为该分子内含有多聚阴离子,故可以交联至纤维素珠制备的免疫吸附柱上。可有效地清除抗ds-DNA抗体、抗磷脂抗体、低密度脂蛋白、抗凝血酶III、C3a。主要的不良反应是过敏反应,特别是在应用ACEI的患者。可重复应用。(2白蛋白:人血清白蛋白分子内含有较多的阴离子基团,故可共价交联至大孔径的聚甲基丙烯酸酯珠上。可清除脂多糖、脂质A、细胞因子如TNF 及IL6等、胰岛素、前炎症因子。5、疏水结合型此法是将苯丙氨酸或色氨酸交联于含有微孔结构的聚乙烯醇凝胶的羟基上。通过疏水方式相对特异性地清除致病因子。为一次性应用吸附柱。一次可处理2.5L血浆,不良反应较少,但治疗
11、量过大时可出现腹泻或休克等。色氨酸吸附可用于重症肌无力、Fisher病等。苯丙氨酸吸附剂主要应用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎。吸附剂类型治疗方式临床应用范围活性炭有包裹血液灌流解毒、肝衰竭无包裹HDF、血浆吸附滤过尿毒症、SIRS吸附树脂非极性树脂血液灌流、血浆滤过吸附中毒、肝衰竭、SIRS极性树脂血液灌流脓毒症、肝衰竭阳离子吸附剂多黏菌素B纤维柱血液灌流脓毒症、SIRS、MODS免疫吸附剂粉末吸附剂血液透析吸附+再生型推拉式血浆吸附HIV感染、中毒、肝衰竭抗原抗体结合型免疫吸附自身免疫性疾病、高脂血症补体结合型免疫吸附自身免疫性疾病Fc结合型免疫吸附自身免疫性疾病静电结合型免疫吸附脂蛋白
12、肾病疏水结合型免疫吸附自身免疫性疾病三、血液灌流过程中的抗凝方法在连接灌流器后,当动脉血进入灌流器前,注射首剂肝素;首次剂量以1-2mg/kg为宜,因为吸附剂表面较透析膜粗糙,而且,比表面积比一般透析膜大,所以吸附剂表面与血液的接触面也相对较大,所以首次剂量的肝素也相对较大。以后每小时追加8-10mg的肝素。但存在个体差异,及时进行凝血指标的测定以调整肝素的剂量,如试管法监测时以保持体外血路45-60分钟较为安全,不至于发生体外血路凝血。治疗结束后,由于所应的肝素量较大,最好应用空气回血法,因为生理盐水回血有可能导致被吸附的药物重新释放入血。结血前可静注鱼精蛋白25-50mg。四、血流量的设定
13、血液灌流的血流量一般设定为100-200ml/min为宜。因为血流速越快,吸附率越低,治疗所需时间越长;反之,流速越慢,吸附率越高,治疗时间越短。在此流速下,一般治疗60-90分钟即可。治疗连续2个小时后,多数灌流器开始释放已吸附的物质,特别是吸附特性低的树脂灌流器,活性炭者相对较好。如果中毒量较大时,可以间隔一段时间后,再进行一次灌流。多数患者经过2-3次的灌流即可清除全部药物。五、治疗过程中系统的监测与管理治疗过程中密切注意血路动静脉压力变化。如出现动脉监测器低压报警时,提示动脉针或留置导管血流不畅,多因为帖壁或出现血栓所致,应及时调整;如果动脉报警器高压报警时,提示存在灌流器内凝血,应加
14、大肝素剂量;静脉压出现低压报警时,提示血流量不足,多因为灌器内凝血;如静脉压出现高压报警时,多提示除泡器内凝血,滤网已经堵塞;血流量不足的另外一个重要原因是患者出现低血压,可通过测定外周动脉压证实并进行相应的处理;如果动脉或静脉除泡器内有纤维蛋白沉积,动脉除泡器液平面较前开始升高或已经进入上方的测压管时,提示灌流器出现凝血,此时,静脉除泡器液平面多下降,应加大肝素剂量,必要时要更换灌流器。六、治疗过程中并发症的处理如同血透一样,灌流过程中也可出现发热、出血、凝血、空气栓塞、失血等常见不良反应。白细胞与血小板测定:于治疗前、开始治疗后1小时分别测定。生物相容性差或热原发应:多于治疗开始后0.5-
15、1小时出现寒战发热、血小板与白细胞下降,可静注地塞米松,可不中断治疗。如果反应过重,出现低血压、休克者。栓塞并发症:治疗过程中患者出现明显的胸闷、呼吸困难者,要非常注意;一旦确诊,立即中止治疗,并进行吸氧等处理。但目前灌流器多采用了微囊技术,经过预冲后,除非滤网破裂,一般不易出现炭粒栓塞。七、灌流的反跳现象治疗后血液中药物浓度明显下降,患者病情可能会明显好转,但经过几个小时或几天后再次加重。这可能是由于某些药物的脂溶性较高,外周脂肪组织中的药物再次重分配的结果,因此,在治疗后应密切注意病情的变化,如有反跳现象可再次进行灌流治疗。八、血液灌流技术的临床应用(一急性药物或毒物中毒临床急诊工作中经常
16、遇到急性药物或毒物中毒,对于一般患者可以通过保守的治疗方法得以康复。但重症患者常需要进行血液净化措施方能有效治疗。如果药物或毒物的分子量较小、水溶性强而蛋白结合率较低,则可以通过常规血液透析有效清除;反之,如果分子量较大,与蛋白结合率较高,则需要进行血液灌流进行治疗以清除体内的药物或毒物。如果中毒导致急性肾衰或慢性肾衰基础上出现了药物或毒物中毒,则经常需要进行透析与灌流相结合的方法进行治疗,这样可以兼而治之。进行灌流的指征:药物或毒物分子结构中有亲脂性基团或带有多芳香环或有较长的烷基碳链者;毒物水平达到或超过致死水平或剂量;中毒导致重要脏器功能不全、休克、低血压、低体温,经过抢救无效或继续加重者;具有严重肝肾功能不全导致毒物排泄不完全者;能够产生代谢障碍或延迟效应的毒物如甲醇、乙二醇、百枯草等。灌流的相对禁忌症:作用迅速的
