人体首剂最大安全起始剂量的估算

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1、人体首剂最大安全起始剂量的估算2005年7月美国FDA发布2009年6月药审中心组织翻译罗氏制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I.前言1II.背景1III. 算法概述 2IV. 第1步：未见不良反应剂量水平（ NOAEL ）的确定 4V. 第2步：人体等效剂量的计算5A. 根据体表面积换算5B. 使用mg/kg换算的依据 7C. 不同动物种属间不按mg/m2换算的其他例外8VI. 第 3 步：最适合动物种属的选择 8VII. 第 4 步：安全系数的使用 8A.增大安全系数9B.降低安全系数 10VIII. 第 5步：药理学活性剂量的考虑 11IX. 总结11人体首剂最大安全起始剂

2、量的估算I. 前言本指南介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次人体临床试验的 最大推荐起始剂量（ MRSD ）的程序（算法）和词汇，并推荐一个选择MRSD的标准化程序。该程序旨在确保志愿者的安全性。本指南的目标是：（1）制定讨论起始剂量的统一术语； （ 2）提供推算人体等 效剂量（ HED ）的统一换算系数；（3）在不考虑临床应用目的前提下，详述为成 年健康志愿者选择 MRSD 的策略，并以流程图的方式描述了从动物数据得出MRSD 的选择和计算方法的过程（见附录 E）。FDA 的指南文件（包括本指南）不具有法律强制性。相反，指南描述 FDA 对当前有关某个专题的想法，应当作为一个建议来看

3、待，除非引用的是具体的法 规或法令要求。 FDA 指南中使用“应当”这一词意味着某种事情是建议的或推 荐的，但不是必须的II. 背景本指南中确认的程序是关于如何在一种新药或生物制品完成动物研究后开 始临床研究时，确定成年健康志愿者中的 MRSD。本指南不涉及在生理浓度下使 用的内源性激素和蛋白（例如重组凝血因子）或预防性疫苗。本指南中列出的程 序主要适用于拟全身暴露的药品；不涉及临床试验中剂量递增或最大允许剂量。在临床起始剂量下应当避免毒性反应。但应选择能够快速达到 I 期临床试验 的目标（例如：对药物耐受性、药效学或药代动力学特点的评估）的剂量。在确 定 MRSD 时，应当考虑所有相关的临床

4、前数据，包括化合物的药理活性剂量、 完整的毒理学特点以及药物的药代动力学（吸收、分布、代谢和排泄）方面的信 息。以低于 MRSD 的剂量开始临床试验也是一个选择，尤其适用于达到某些临 床试验的目标。本指南的其余部分着重讨论根据给药剂量从动物中外推得到人体起始剂量的推荐算法的过程，因为这种方法对于大多数在健康志愿者中研究各种新药的IND 都是有用的。但是，某些类别的药物（例如许多细胞毒类药物或生物制剂） 常常在患者而不是健康志愿者的首次临床试验中使用， 特别是当一种药物被怀疑或已知有不可避免的毒性时，其临床试验通常是使用患者而不是健康志愿者。本指南不讨论患者中起始剂量的问题。但本文推荐的许多原理

5、和某些方法可能适用 于设计在患者中进行的这类试验。III. 运算法则概述附录E中列出了选择MRSD时推荐使用的程序，本节对这一程序进行介绍。在 后面的章节将对主要内容（即在受试动物中确定未见不良反应的剂量水平 NOAEL、NOAEL换算为HED、最适合动物种属的选择、安全性系数的应用） 做了详细的讨论。此外，对算法需要修改的情况也进行了详细的讨论。 这一算法 拟用于全身给药的药物。局部应用、鼻腔内、组织内和腔室内给药途径以及植入 的储库型剂型可能有其他考虑，但可采用类似的原理。计算MRSD应当在分析毒性反应数据之后开始。虽然只有 NOAEL直接用 于计算MRSD的算法，但其它数据（暴露量/毒性

6、反应关系、药理学数据或相关 药物以往的临床经验）可影响最合适的动物种属、换算系数和安全性系数的选择。如果在多个时间点测定了血浆原形药物的浓度，并且在2种或2种以上动物的毒性暴露量范围内，则有可能在没有人体数据时建立预测人体剂量和浓度的药代动力学模型，推测安全的人体血浆浓度。虽然使用定量模拟可能是比较容易理解，但以下几点提示这种方法在估计安全起始剂量时有许多困难。一般而言，在IND启动时，有关动物毒性反应、人体和动物体内药代动力学以及代谢的相似性尚不明确：（1）人体与动物的生物利用度和代谢可能有很大的差异，（2）毒性反应的机制可能不清楚（例如外周室中的毒性蓄积），和/或（ 3）毒性反应可能是由于

7、未鉴定的代谢产物而不是原形药物引起。因此依赖于药代动力学模型（根据血浆中原形药物）来估计起始剂量需要多个未经检验的假设。在需要很少基本假设的特殊情况下，数据模拟可以最有效地用来估计人体起始剂量。大分子量蛋白质（例如人源化单克隆抗体）就是这样一个实例，它通过静脉给药，经吞噬而不是代谢从循环系统中清除，它对血细 胞有直接的和可测的作用，它的分布容积仅限于血浆体积。在这些情况下，比例生长学、药 代动力学和药效学模型有助于确定人体mg/kg剂量，而这一剂量预期与非人灵长类安全血药浓度相关。即使是在这些情况下，某些不确定性（如人和动物在受体敏感性或密度方面的 差异）也会影响人体药理学或毒理学结果，因此仍

8、然需要使用本指南中描述的安全性系数。应当确认每种受试动物的 NOAEL ，然后采用相应的换算系数换算为 HED。 对于多数全身给药的药物，这一换算应基于按体表面积标准化后的剂量。 虽然在 没有其他资料的情况下体表面积换算是得出近似暴露量的标准方法， 但某些情况 下根据其他参数外推的剂量可能更为恰当。应根据具体情况下已有的数据作出决 定。体表面积标准化和动物剂量外推到人应当采用一步法， 以所研究的每种动物 中NOAEL除以相应的体表面积换算系数（BSA-CF）。这个换算系数是一个没有 单位的数值，它将每种动物的 mg/kg 剂量换算为人体 mg/kg 剂量，后者相当于 按mg/m2计算的动物的N

9、OAEL。得到的数值称为人体等效剂量（HED）。得出 最低 HED 的动物被称为最敏感的动物。当资料提示某种动物对于评价人的风险相关性更大 （以及被认为最合适的动 物），不论这种动物是否最敏感，这种动物的 HED 将被用于随后的计算。这种情 况更适用于生物药物，其中许多药物与人体靶蛋白有很高的选择性， 而在毒性试 验常用的动物中反应性有限。在这种情况下，应当在设计毒理研究之前开展体外 结合和功能研究以选择合适的、相关的动物（详见 ICH行业指南S6-生物技术药 品的临床前安全性评价 3）。（但如果在被认为相关性不大的动物中观察到严重的 毒性反应，那么在确定选择那种动物来计算 HED 时，应当将

10、这些毒性反应考虑 在内。例如在一个特殊情况下，即使根据药理学活性数据大鼠被认为是最相关的 动物，但仍选择犬作为计算 HED 的动物，因为犬中有无可监测的心脏病变。）此 外，如果根据某种动物与人体在某一治疗类别上的毒性反应的历史比较， 得出的 结论是该动物中剂量限制性毒性反应对于人类风险评价的价值有限 （即剂量限制 性毒性反应是动物特异性的），那么这种动物被认为对于某种药物而言作为毒性 反应模型是不合适的。在这种情况下，这种动物中获得的数据不应当用于推导 HED o如果没有其他信息指导选择用于评价人类风险的最适合的动物，则指定最敏感的动物为最适合的动物，使用最小 HED 会得到最保守的起始剂量。

11、应当将一个安全系数用于HED以保证人体初始剂量不会导致不良反应。使 用安全系数应当根据人体对药物的毒性作用的敏感性可能大于动物模型中所预 测的、不同动物中生物利用度可能有差异、所测试的动物模型不能评价人体所有 可能的毒性反应这些可能性。例如，人的视觉障碍或疼痛（例如严重头痛）可以 是显著的剂量限制性毒性反应，而在动物研究中可能检测不出来。一般而言，考虑使用的安全系数应至少为10。MRSD是通过HED除以安全 系数而得出的。动物研究中观察到安全性问题或试验设计有缺陷时应该增大安全 性系数，因此进一步降低 MRSD。另外，药理学类别（有广泛深入的人体临床经 验和临床前经验且性质非常明确的药物类别）

12、 方面的信息可以降低安全性担忧并 作为降低默认安全系数的级别和增加 MRSD 的基础。虽然低于 MRSD 的剂量可 以用作实际的起始剂量，但本指南中描述的程序将推算出推荐的最大起始剂量。 这种算法得出的MRSD以mg/kg为单位，这是I期试验中常用的给药方法，但 如果需要时， 本指南中提供的方程式和换算系数 （表1 第2栏）将最终的剂量单 位换算为 mg/m2。如前所述，就成年健康志愿者中首次临床试验为目的， HED 通常应当根据 动物 NOAEL 计算出来。如果 HED 是根据其他效应指数，如药理学活性剂量（PAD），那这一例外情况应当在计算起始剂量的描述中明确规定。 本指南的其他部分具体描

13、述了推荐的程序的每一步以及每一步的推理。IV. 第1步：未见不良反应剂量水平（ NOAEL ）的确定确定 MRSD 的第 1 步是分析和评价现有的动物研究数据，以确定每项研究 中的 NOAEL 。 NOAEL 有几种定义，但选择起始剂量时，使用以下定义：与对 照组相比未使不良反应显著增加的最高剂量水平。在这种情况下，确定 NOAEL 时应当考虑有生物学意义的不良反应（即使没有统计学意义） 。当 NOAEL 是从 适合的动物研究中推导出来时， 则它是一个被普遍接受的安全性的基准， 并可作 为在健康（或无症状）志愿者中确定合理的安全的新药起始剂量的起始点。NOAEL 不等同于未观察到效应的水平（

14、NOEL ） ，后者指任何效应，而不只 是不良反应，尽管在有些情况下两者相同。与 NOEL 不同， NOAEL 是指在动物 中观察到的某些反应可能是可以接受的药效学作用，并不会产生安全性担忧。 NOAEL 也不应当与观察到不良反应的最低水平（ LOAEL ）或最大耐受剂量（MTD ）混淆。后面两个概念都是基于不良反应的发现，一般不会用作在成年 健康志愿者中确定安全的起始剂量的基准（术语“水平”指剂量，一般以 mg/kg 或 mg/kg/day） 表示。首次人体研究的 IND 缺少人体体内数据或对药代动力学的规范的比较的数 据。全身水平或暴露量（即 AUC或Cmax）的测定不能用于设定人体安全的

15、起始 剂量，必须依赖于从充分控制和严格实施的毒理研究所得到的剂量和观察到的毒性反应数据来设定人体安全的起始剂量。 但在有些情况下， 与毒性反应相关的生 物利用度、代谢产物特点和血浆药物浓度等非临床数据可以影响 NOAEL 的选 择。例如，药物吸收在不产生毒性反应的剂量就达到饱和，在这种情况下，应当 使用最低饱和剂量而不是最大（无毒性）剂量来计算HED。在非临床毒理研究中基本上有 3 种发现可用于确定 NOAEL ：（1）明显的毒 性反应（例如临床征象、大体病变和显微镜下病变） ；（2）毒性反应的替代标志 物（例如血清肝酶水平） ；（3）过度的药效作用。虽然不同药物的不良反应的性 质和程度可以有

16、很大的差异， 并且在许多情况下专家对一种反应的特征是否能判 为不良持不同意见， 但是，使用 NOAEL 作为健康志愿者中剂量设定的基准必须 被所有负责的研究者接受。 作为一个通用的原则， 在以确定 NOAEL 为目的的非 临床的毒性研究中发现的毒性反应，如果在进行临床I期试验的健康志愿者中出 现是不能接受的。V. 第2步：人体等效剂量的计算A. 根据体表面积换算相关动物中的NOAEL被确定之后，应当将NOAEL换算成HED。应确定将 动物剂量外推到人体等效剂量最适合的方法。 如果将剂量标准化为体表面积 （即 mg/m2），在动物中全身给药的药物的毒性终点，如 MTD，通常被认为在不同动 物之间有很好的换算关系 （EPA