全氟溶剂

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1、全氟溶剂1. 背景简介1.1全氟溶剂的概念全氟溶剂（fluoru olen） ， 也称为氟溶剂( luooSoent)或全氟碳( rloocarn) ， 是一种新兴的绿色溶剂, 它是碳原子上的氢原子所有被氟原子取代的烷烃、醚和胺。常用的重要有全氟烷烃、如全氟己烷、全氟环己烷、全氟甲基环己烷、全氟甲苯和全氟庚烷等；全氟二烷基醚, 如全氟 丁基四氢呋喃等;全氟三烷基胺, 如全氟三乙基胺等。图1 全氟烷烃的化学构造式.2全氟溶剂的特性全氟溶剂的密度不小于一般有机溶剂， 沸点范畴大, 是一种高密度， 无色无毒， 具有高度热稳定性的液体，其特性是低折射率, 低表面张力和低介电常数。全氟溶剂是气体的极好溶

2、剂，能溶解大量的氢气, 氧气,氮气和二氧化碳等, 但对于一般有机溶剂和有机化合物溶解性却很差,3。1. 氟两相系统的概念氟两相体系4( Fluu bphse systes,FBS)是一种非水液-液两相反映体系, 它由一般有机溶剂和全氟溶剂两部分构成。由于全氟溶剂分子中氟原子的高电负性及其范德华半径与氢原子相近,C- 键具有高度稳定性, 为非极性介质。1.4氟两相系统的特性在较低的温度如室温下,全氟溶剂与大多数一般有机溶剂如乙醇、甲苯、丙酮、乙醚和四氢呋喃等混溶性很低, 分开成两相（氟相和有机相)。但随着温度的升高， 一般有机溶剂在全氟溶剂中的溶解度急剧上升, 在某一较高的温度下， 某些氟溶剂能

3、与有机溶剂较好地互溶成单一相, 为有机化学反映提供了良好的均相条件。反映结束后, 一旦减少温度, 体系又恢复为两相, 含催化剂的氟相和含产物的有机相1。1 氟代催化剂的简介氟两相体系的最大优势在于均相催化反映,使均相催化剂易于从反映体系中分离。成功进行氟两相体系中催化反映的核心是氟代催化剂或氟代试剂的开发。把体积合适、数量恰当的全氟基团引入均相催化剂的配体或反映试剂的分子构造中，可以大大增长其在全氟溶剂中的溶解度。最有效的全氟基团可以是含碳较多的直链或支链烷基,其中也可具有其他杂原子(如O、S、N、P等） ，一般称之为氟尾( fuoros ponytail)1,氟代催化剂的氟分派系数(uoro

4、 patiton eficits, BS C lorou pe/organc e)取决于氟尾的类型、大小和数量。研究表白,一般随着氟尾数量的增多,氟分派系数明显增大,氟尾的数量是控制氟分派系数的重要因素1。由于原子的强烈吸电子效应， 氟尾的引入也许会使氟代催化剂的电子性质大大变化, 进而影响它们的反映性能。为此有必要在氟尾前插入合适的隔离基团， 以减少氟尾的强吸电子性。应注意的是带氟尾的芳基试剂或催化剂, 如果芳基上的-H和氟尾上的C- 可以产生偶极-偶极互相作用, 将使其在一般有机溶剂中更易溶解，这时就不太合用于氟两相体系。2. 应用简介与讨论.1 氟两相系统的应用 .1氟两相体系作为有机反

5、映介质惰性的和无毒的全氟溶剂已被作为取代常用有机溶剂的绿色溶剂之一59。Kiazme等仔细研究了全氟溶剂作为ws酸催化反映的可替代介质的使用范畴和限制问题。她们以somi-Sakrai反映作研究对象，成果（表)显示,采用溶剂全氟三烷基胺比全氟己烷和全氟 2 -丁基四氢呋喃的收率好, 同步全氟三乙基胺优于全氟三正丁基胺。这也许是由于较短的烷基链具有较高的酯溶解性, 并且它与该反映常用溶剂二氯甲烷的收率相近， 又比采用非极性的溶剂己烷时收率高7%。当R为CH2CH2 Ph和c-C6H1时， 收率几近定量1。Hsomakr反映表 在不同溶剂中的HoicSakui烯丙基化反映 2.1.2氟两相体系中的

6、催化反映有机催化反映以均相催化比多相催化效果更好。均相催化剂活性高， 反映速率快, 但由于和反映物料处在同一相态， 难以从反映体系中分离出来。最常用的改善措施是把均相催化剂固载化,即把均相催化剂负载在合适的固体上。这样的解决虽然解决了均相催化剂的分离问题, 但是催化剂的催化活性大大下降。运用带有氟尾的氟代均相催化剂能溶于氟溶剂的特点,在氟两相体系中进行催化反映, 既保持了均相催化剂的高活性, 又能在反映结束后减少温度,通过简朴的静置分层，就能把均相催化剂从反映体系中分离出来。这里我们着重讲的是氟两相技术在替米沙坦中间体合成中的应用。.1.1替米沙坦的简介替米沙坦于1999年由德国的Boehge

7、r nglhem公司在美国初次上市，商品名为ardi，用于1日1次口服治疗高血压。同年，该公司又以商品名icdis及Glao lome公司以商品名Pritor在德国上市共同销售。199年2月菲律宾上市本品。澳大利亚、比利时、英国上市本品。本品在其他欧洲国家也已登记,用于治疗原发性高血压。日本在申请上市中。同步,本品与利尿剂、本品与钙拮抗剂的复方制剂也在申请上市中。替米沙坦是一种特异性血管紧张素I受体(T型)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素II受体与AT受体亚型（已知的血管紧张素作用位点）高亲和性结合。替米沙坦在A,受体位点无任何部位激动剂效应,替米沙坦选择性与AT1受体结合,该结合伙用持久。替米

8、沙坦对其她受体（涉及AT2和其他特性更少的A受体)无亲和力。上述其他受体的功能尚未可知，由于替米沙坦导致血管紧张素I水平增高,从而也许引起的受体过度刺激效应亦不可知。替米沙坦不克制人体血浆肾素,亦不阻断离子通道。替米沙坦不克制血管紧张素转换酶II,该酶亦可降解缓激肤作用增强导致的不良反映。21.2. 3-甲基4-正丁酞胺基-5氨基苯甲酸甲酯()的合成13-甲基-4-正丁酞胺基-氨基苯甲酸甲酯是一种新型的药物中间体，通过在苯环上添加减少基团，或取代氨基上的氢，可制备不同药物如治疗血管紧缩的药物。其最为重要用途是通过对3甲基4-正丁酞胺基-5-氨基苯甲酸甲酯环合水解得到4-甲基-6-甲氧羰基苯并咪

9、唑,再与N甲基邻苯二胺缩合，生成的产物再与-溴甲基联苯-甲酸甲酯缩合、水解得到最后产物替米沙坦。2.1.2.2. 老式酯化措施合成-甲基-4正丁酞胺基-氨基苯甲酸甲酯（)向0m干燥茄形瓶中加入9.6g(60mol) 3甲基-氨基苯甲酸(I)，68mL甲醇、5.mL (98mol)浓硫酸,加热回流8h。减压蒸除甲醇，将残留液倾入10L冰水中,氮水调H=9，抽滤,滤饼反复水洗，干燥，得淡黄色粉末状固体3，收率4%, p 0121。老式酯化措施合成3-甲基4-正丁酞胺基5-氨基苯甲酸甲酯老式的措施存在一定的缺陷：采用浓硫酸作催化剂,存在副反映多、产品精制和原料回收难度大、腐蚀设备和增长成本等缺陷,产

10、品纯度不高,后解决中具有大量的酸性废水,导致环境污染,且该反映时间较长，不利于大规模生产。.1.2.2 氟两相酯化措施合成3-甲基-正丁酞胺基-5-氨基苯甲酸甲酯(IV）以(O）3为催化剂,并以全氟萘烷（C1F18,顺式和反式的混合物)为氟溶剂，对该反映进行醇酸比、反映温度和反映时间等实验条件对反映的影响研究。氟两相酯化措施合成3-甲基-4-正丁酞胺基5氨基苯甲酸甲酯(）2.2.2. 醇酸比对酯化反映的影响实验固定3-甲基-4-氨基苯甲酸(II)的投量,通过变化甲醇的量来调节醇酸比，从而研究醇酸比对酯化反映的影响，成果列于下表。从表中可看出，随着醇酸比增大，醋化得率不断提高,当醇酸比为3：1时

11、,得率可以达到98%。当醇酸比为6：1时得率有所下降,这是由于体系中醇的大量增长减少了有机相和氟相的互溶性,从而影响了反映的进行。因此再加上经济方面的考虑,醇酸比以:较合适。注:-甲基氨基苯甲酸(III) 64，Yb（Of）32g，全氟萘烷0, T=10反映4h,得率以3甲基-4-氨基苯甲酸(I)计。2.1.2. 温度对酯化反映的影响从下表得知,反映随温度升高酯化得率也有所增大,当反映温度为10时，得率有了很大幅度的提高，这是由于在此温度下,氟相与有机互相溶成均相，体系能有效进行酯化反映,随着温度的继续升高,得率变化不明显,率反而有比较大的减少，这也许是由于氟溶剂的挥发所致。反映温度对酯化反映

12、的影响注:3-甲基-氨基苯甲酸（I) 6.4,甲醇4.9,Yb(OP） 0.20g,全氟萘烷0m，反映4h,得率以3甲基-4-氨基苯甲酸（II)计。21.2.2.5催化剂用量对酯化反映的影响固定6.4g （0mo1） 3-甲基4-氨基苯甲酸(II)和49mL （120mmo1)甲醇的投料,变化催化剂Yb（Pf)的用量,100下反映，其成果见下表。由表可知,Y(OPf）3的催化活性是很明显的。当催化剂用量为0.3mo时，酯化得率已达到99,继续增长催化剂的用量得率不变。和先前报道的用n(Of)3催化酯化时所需10 ol%的催化剂量相比,可以阐明（OP)3是比Ln(O)3更有效的酯化催化剂。催化剂

13、用量对酯化反映的影响注：-甲基-氨基苯甲酸（III）.4g,甲醇4.9mL,全氟萘烷0mL, T = 100 ,反映4h，得率以3-甲基-氨基苯甲酸(II)计。.2.26氟相和有机相相比对酯化反映的影响实验通过变化全氟萘烷（10F8)的量来调节氟相和有机相相比,研究相比对酯化反映的影响,成果列于下表,可见氟相和有机相相比对于酯化反映影响不大,随着氟相比例的增大酯化得率有略微地升高,从经济上考虑,取氟相和有机相相比为1。氟相和有机相相比对酯化反映的影响注:3甲基-4-氨基苯甲酸(I) 64，甲醇4.9L,全氟萘烷3, T 100,反映,得率以3甲基-氨基苯甲酸()计。21.2.7氟相循环使用次数

14、对反映的影响以b（P)3为催化剂,C10F8为全氟溶剂为例:循环使用5次氟相中的催化剂还能保持相称高的活性，从第一次至第五次循环催化反映的得率基本保持不变。V Vi和F MR分析成果显示没有催化剂的损失,并且C显示没有副产物生成。但随着氟相循环使用次数的继续增长产物得率有所下降，这是由于在操作过程中不可避免的氟相流失导致的。氟相循环使用次数对反映的影响3. 参照文献1史鸿鑫.氟两相体系及其在有机合成中的应用J. 云南化工.(05）2vzini， Motnari F, Pozi G,t l erlorrsole atlsts ad rees and e applition f FBS (luorous bise ssm ) torgc synti . J F luorineC e. 1994,94（2): 8393.3 廖永卫, 陈卫平 氟两相催化反映的进展J有机化学,， 21(3):1819. I. . ath, abai J, U.S.t5308（995).5 J it