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1、围术期抗抗凝/抗抗血小板板治疗与与应对策策略朱斌1 叶铁铁虎1 华华宝来221 中国国医学科科学院中中国协和和医科大大学北京京协和医医院麻醉醉科(11007730)2 中国国医学科科学院中中国协和和医科大大学北京京协和医医院血液液科(11007730)摘要抗凝/抗抗血小板板治疗用用于预防防危险人人群的栓栓塞事件件，中断断或暂停停尽管可可以降低低围术期期出血几几率但增增加了血血栓形成成的可能能。因此此，应该该了解围围术期常常用抗凝凝/抗血血小板药药物的药药效和药药代学特特点，以以采取合合适的应应对策略略，来平平衡并降降低出血血与栓塞塞的风险险。随着对血血栓栓塞塞性疾病病认识的的深入和和新型抗栓药
2、药物的不断出出现，越越来越多多的病人人在围手手术期将将接受抗抗凝/抗抗血小板板治疗。可可能的出出血风险险无疑给给外科手手术带来来了巨大大的挑战战，因此此，应该该了解围围术期常常用抗凝凝/抗血血小板药药物的药药效和药药代学特特点，以以采取合合适的应应对策略略，来平平衡并降降低出血血与栓塞塞的风险险。1 围术术期抗凝凝/抗血血小板药药凝血酶和和血小板板的作用用是血栓栓形成中中互相促促进的两两个主要要环节。抗抗栓治疗疗主要针针对两个个环节，分分别称抗抗凝治疗疗和抗血血小板治治疗。静静脉系统统血栓的的防治主主要针对对凝血酶酶；动脉脉血栓的的防治则则以抗血血小板为为主。而而对于一一些重症症病人，如如急性
3、冠冠脉综合合征，可可能需要要同时使使用抗凝凝和抗血血小板药药物11。 1.1 常见抗抗凝药物物1.1.1 香香豆素衍衍生物2代表药物物为华法法林，是是主要的的口服抗抗凝药。华法林林是维生生素K拮拮抗剂，影影响凝血血因子、的的合成。抗抗凝作用用出现较较慢，一一般口服服后812hh后才发发挥作用用，13d达达到高峰峰，停药药后其抗抗凝作用用维持225dd。凝血血酶原时时间（PPT）主主要用于于监测华华法林的的抗凝效效果。多多数情况况下，华华法林抗抗凝治疗疗时，应应维持PPT所对对应的国国际标准准化比值值（INNR）223。1.1.2标准准肝素与与低分子子量肝素素3-4普通肝素素（Unnfraact
4、iionaatedd Heeparrin, UFFH）与与低分子子量肝素素(Loow MMoleecullar Weiightt Heeparrin, LMMWH)主要通通过激活活抗凝血血酶（AT-）来来发挥强强大的抗抗凝作用用。UFH的的剂量-效应（ddosee-efffecct）相相关性较较差，其其强度与与持续时时间并不不随剂量量增加而而成正比比增强及及延长。肝素相关的出血风险随剂量增加。其半衰期与给药剂量有关，静脉注射UFH 100、400、800 IU/kg，半衰期分别为1、2.5、5h。可以用鱼精蛋白静脉注射来中和UFH的抗凝效应，使用比例为：鱼精蛋白1mgUFH100U。LMWHH
5、半衰期期是UFFH的334倍倍，抗凝凝效果呈呈明显的的量效关关系，临临床应用用无需常常规监测测APTTT。较少诱诱发血小小板减少少症，不不易被鱼鱼精蛋白白拮抗，不不用于体体外循环环抗凝。1.1.3 直直接的凝凝血酶抑抑制剂主要包括括：水蛭蛭素 (Hirrudiin)和和阿加曲曲班（arggatrrobaan）。抑制凝凝血酶的的作用不不需要抗抗凝血酶酶的参参与，因因此，抗抗凝效果果确切且且可预测测性强。直接抗凝血酶药物治疗剂量窗口非常狭小，且无特异拮抗药，限制了其在临床应用。1.2 抗血小小板药物物1.2.1 阿阿司匹林林阿司匹林林通过抑制制血小板板膜上的的环氧化化酶，而而不可逆逆地抑制制血小板
6、板功能。尽尽管问世世已逾百百年，目目前仍是是研究和和临床应用用的主流流药物，在在心脑血血管病的的一/二二级预防防中，得得到了广广泛地使使用。1.2.2 噻噻氯匹定定和氯吡格格雷抵克力得得，即噻噻氯匹啶啶；波立立维，即即氯吡格格雷(CCloppidoogreel)均均为血小小板ADDP受体体拮抗剂剂，不可可逆抑制制血小板板功能。由由于跟阿阿司匹林林作用机机制不同同，这两两类药物物常联合合应用于于高风险险病人，如如冠脉支支架植入入术后和和急性冠冠脉综合合征患者者，以协协同拮抗抗血小板板聚集功功能。1.2.3 糖糖蛋白受体体拮抗剂剂5主要包括括：阿昔单单抗（abccixiimabb）、TTiroof
7、ibban和和Epttifiibattidee，作用用于血小小板糖蛋蛋白GPPb/a受体体，从而而抑制血血小板聚聚集。由由于缺乏乏特效的的抗血小小板药物物拮抗剂剂，在一一些急需需恢复血血小板功功能的情情况下，输输注血小小板可能能是唯一一的选择择。2 应对对策略需要长期期服用抗抗凝药的的病人多多见于静静脉血栓栓栓塞症症、遗传传性高凝凝状态、机机械心脏脏瓣膜置置换术后后或房颤颤。长期期的抗血血小板治治疗则见见于冠心心病、脑脑血管病病以及外外周血管管病病人人。合理理的抗凝凝治疗可可以降低低静脉血血栓栓塞塞风险达达80%；在机械心心脏瓣膜膜置换术术后的病病人，降降低动脉脉血栓栓栓塞风险险可达75%，而
8、在在房颤病病人可达达66%6。抗凝治疗疗带给那那些需要要接受外外科手术术病人的的主要问问题是围围术期出出血。但但是中断断治疗可可能会增增加血栓栓形成的的机会，而而术后过过早的恢恢复抗凝凝治疗又又可能会会增加术术后出血血的危险险。所幸幸的是，因因术前服服用抗凝凝药物导导致术后后致命性性的大出出血非常常罕见，而而其它严严重术后后的并发发症也往往往与之之无关。相相反，术术后出现现致命性性的动静静脉系统统栓塞（如如脑卒中中和肺栓栓塞）却却屡见报报道。TTakaahasshi等等7曾报道道，一名名67岁岁因接受受过主动动脉机械械瓣膜置置换术后后长期服服用华法法林抗凝凝治疗的的男性病病人，拟拟行择期期的下
9、肢肢静脉曲曲张剥脱脱术。其其华法林林于术前前3d停停用，术术后6hh发生急急性心肌肌梗死，其其原因可可能与停停用抗凝凝治疗有有关（华华法林“反跳”）。因此，服服用抗凝凝/抗血血小板药药物的病病人拟接接受外科科手术时时，应该该考虑到到三个方方面的情情况：可能增增加的围围术期出出血；手术的的种类；动静脉脉血栓栓栓塞的后后果。一一般而言言，动脉脉血栓栓塞塞后果最最为严重重：其中中20%为致命命性，而而40%可导致致病人长长期失能能。静脉脉血栓栓塞塞后果则则相对较较轻，与与静脉血血栓栓塞塞相关的的死亡率率为6%；而与与术后大大出血相相关的死死亡率为为3%6。2.1抗抗凝药物物应对策策略抗凝治疗疗的病人
10、人在接受受外科手手术时，围围术期应应对策略略可分为为：保守守策略和和积极策策略。前前者指术术前停用用华法林林355d，术术后尽快快恢复华华法林治治疗；后后者指在在围术期期停用华华法林期期间，使使用肝素素替代。采采取何种种策略应应该根据据病人和和外科手手术的具具体情况况而定。牙科的小小手术、白白内障摘摘除术和和人工晶晶状体植植入术，病病人术前前不必停停用抗凝凝药物。局局部应用用血速宁宁（止血血环酸）或或6-氨基基己酸有有助于减减少此类类病人的的拔牙后后出血。需要球后麻醉的眼科手术应该在术前停用华法林。对于胃肠肠道内窥窥镜手术术，应根根据可能能的出血血情况来来决定是是否停用用抗凝药药。上消消化道镜
11、镜检，出出血风险险低，一一般无需需停药；而对于于存在较较高出血血几率的的内窥镜镜术如结结肠镜、息息肉切除除及括约约肌切开开术等则则往往需需要停用用华法林林8。在INRR1.55，大多多数外科科手术可可以安全全实施。如如果病人人来不及及停用香香豆素衍衍生物，根据INR情况，皮下注射维生素K110mg，在810h内可纠正华法林的抗凝效果，但有时可能需要追加剂量。尽管维生素K经静脉使用可即刻起效，但有可能导致严重的过敏反应，曾有过快速静脉注射致死的报道。对于重症患者如果必须静注时，速度不应超过1mg/min。对于INR在23的病人，口服维生素K12mg可在24h内纠正华法林的抗凝效果9。而对于某某些
12、病人人，如，人人工心脏脏瓣膜术术后、心心房纤颤颤、高凝凝状态以以及深静静脉血栓栓形成患患者，停停用华法法林所带带来的风风险可能能要远大大于抗凝凝治疗。近近期发生生的静脉脉血栓栓塞塞患者（特特别是22。如果果INRR在抗凝凝治疗靶靶范围之之内，术术前6hh停用标标准肝素素，足以以保证术术中恢复复正常的的凝血功功能。术术后122h可恢恢复肝素素替代治治疗（如如果存在在明显渗渗血应推推迟），直直至病人人可以口口服抗凝凝药物，最最终维持持INRR2。动动脉系统统一旦发发生栓塞塞后果更更为严重重，因此此，动脉脉栓塞330d以以内患者者，应推推迟其择择期手术术。对必必须手术术者，术术前应使使用静脉脉肝素替
13、替代治疗疗，而术术后除非非该患者者术后出出血几率率较低，否否则一般般不必像像预防静静脉栓塞塞那样积积极使用用肝素。在在重大外外科手术术后，对对此类患患者不提提倡静脉脉使用肝肝素，必必要时可可考虑皮皮下注射射低剂量量标准肝素素或低分分子量肝肝素。总之，由由于病人人的个体体化和所所实施外外科手术术的不同同，目前前并没有有标准的的规范可可以遵循循，在决决定采取取何种应应对策略略，或决决定肝素素的使用用时机和和达到的的抗凝程程度时，应应充分考考虑到出出血和栓栓塞这两两种不同同的风险险。不同的应应对策略略即意味味着不同同的临床床结局。DDunnn等111分分析了331份报报道、共共计18868例例接受抗
14、抗凝治疗疗同时拟拟行外科科手术的的病人，其其结果为为：共有有29例例病人（11.6%）出现现动脉系系统栓塞塞，其中中脑卒中中事件77例（00.4%）。共共有2337例病病人围术术期继续续使用口口服药抗抗凝治疗疗，其中中1例出出现栓塞塞事件（00.4%）；9996例例病人停停用口服服抗凝药药而未用用静脉肝肝素替代代（保守守策略），其其中6例例出现栓栓塞事件件（0.6%）；1666例病人人停用口口服抗凝凝药但使使用静脉脉UFHH替代，无无栓塞事事件发生生（0%）；1180例例病人停停用口服服抗凝药药但使用用皮下LLMWHH替代，其其中1例例出现栓栓塞事件件（0.6%）；其余221例栓栓塞病人人没有
15、特特定的围围术期应应对策略略。尽管LMMWH同同UFHH相比，有有量效相相关性好好、抗凝凝效果容容易预测测、无需需常规实实验室监监测、较较少引起起血小板板减少症症等诸多多优势，但但是围术术期抗凝凝治疗的的“积极应应对策略略”中的肝肝素替代代治疗目目前仍以以UFHH为主。使使用LMMWH抗抗凝还没没能够进进入美国国FDAA关于围围术期积积极应对对策略的的适应症症，其效效应、安安全性、剂剂量以及及给药时时机等问问题仍有有待进一一步的临临床研究究。2.2 抗血小小板药物物应对策策略对于择期期手术病病人，是是否需要要停用阿阿司匹林林一直是是有争议议的问题题。尽管管担心会会增加手手术出血血，但文文献表明明，无论论是大剂剂量阿司司匹林11.2gg/d（300 mg每天4次）和3.6g/d（900 mg每天4次）或小剂量100 mg/d都不增加围术期出血量12。因此，目前多认为：如果是在推荐剂量范围内，单独使用抗血小板药物如阿司匹林、噻氯匹定或氯吡格雷，非心脏手术术前可以不停药。如果病人将要接受心脏手术尤其可能会体外循环，且病人冠心病病情稳定（如稳定性心
