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1、-应用技术学院毕业设计论文开题报告题目：阿托伐他汀的处方前研究专业：制药工程药物制剂班级： 10107222学生：鹏学生*： 1010720318指导教师：于燕燕化学与环境工程学院2014 年3月10日毕业设计论文开题报告指导教师意见：指导教师:_年月日教研室审查意见：教研室负责人：年月日阿托伐他汀的处方前研究1.立项依据血脂异常通常指血浆中胆固醇TC和/或甘油三酯TG升高，俗称高脂血症hyperlipidemia。实际上高脂血症也泛指包括上下密度脂蛋白、低高密度脂蛋白血症在的各种血脂异常。血脂异常是心脑血管病发病的危险因素，而许多有关降低胆固醇防治心脑血管病的研究结果说明，降低血浆胆固醇可降
2、低冠心病、脑卒中事件发生的危险性1,2。根据近年卫生部在全国围进展的中国居民营养与安康状况调查显示，我国成人血脂异常患病率为18.6%。估计全国血脂异常人数1.6亿。因此降血脂药物的市场空间巨大，同时也是药物研究的重点之一。随着老龄化社会的到来，以及心脑血管疾病发病年轻化趋势,降血脂药物的市场需求将不断增大，同时在药物的疗效及降低副作用方面需进一步加大研发。在临床随机对照试验中，他汀类药物显示出强大的降胆固醇效果，可以降低日常心血管疾病发病的风险3,4。但是，一些他汀类药物显示有毒副作用，比方肝功能异常、血清肌酸激酶升高或横纹肌溶解症5,6。在联合用药时，如发生药物相互作用，会升高严重肌毒性发
3、生的危险性7。通过对他汀类药物深刻的了解和正确的认识，并加强对患者的宣教，他汀类药物在人群中将能最大限度地发挥其保护作用8。近年来发现的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 AHMG-CoA复原酶抑制剂能阻抑胆固醇的生物合成8。该药通过抑制控制体胆固醇合成限速酶HMG-CoA复原酶的活性而阻断或减少体胆固醇合成，刺激 LDL受体增加，有效地去除体 LDL低密度脂蛋白，且疗效显著，毒副作用小，耐受性好。单用该药物或与胆酸螯合剂联用，对高胆固醇血症有更明显的疗效。他汀类药物是 HMG-CoA 复原酶抑制剂药物的代表，它是一类与HMG-CoA复原酶有竞争性作用的含他汀杂环的化合物。美国 FDA 先后批准了6
4、 种他汀类药物用于临床，并取得了前所未有的疗效，它们分别是洛伐他汀lovastatin、普伐他汀pravastatin、辛伐他汀 simvastatin、阿托伐他汀、氟伐他汀flvastatin、西立伐他汀cerivastatin。1990年Kuhnt报道了HMG-CoA合成酶抑制剂dihydro* erulin，但实验说明其对酶的抑制活性较低。在以鲨烯合成酶为抑制剂靶酶的筛选研究中，几乎同时从真菌代物中发现了squalestin 和zaragozicaid的类似化合物群，对鲨烯合成酶有非常强的抑制作用。体实验也有降胆固醇作用，这些物质的构造同鲨烯合成酶反响中间体的构造类似，因而具有特异抑制作
5、用。今后鲨烯合成酶有望开展成为新类型的降胆固醇药物。他汀类药物可以在短期使皮依赖性血管舒功能得到迅速的改善, 抑制动脉平滑肌细胞SMC增殖和迁移，在动脉粥样硬化、移植物排斥以及血管损伤修复过程中起到了重要作用。阿托伐他汀INN：Atorvastatin，商品名：Lipitor是降低血液胆固醇水平的常见药物。由辉瑞公司装造，销售商品名为胆固清或立普妥Lipitor。它是一种他汀类药物，用于降低血液中的胆固醇。它还可稳定血液斑块和预防中风。类似于所有他汀类药物，阿托伐他汀通过抑制肝组织中，一种对胆固醇制造起关键作用的酵素-羟甲基戊二酸单酰辅酶A复原酶HMG-CoA reductase9，以减少体制
6、造胆固醇。但就目前市场上的阿托伐他汀药物来说，其生物利用度普遍偏低，拟将其制成口服新型给药系统，故处方前研究是前期的实验根底，是必不可少的一步，对后面工作的开展起到了奠定的作用。2.文献综述2.1概要阿托伐他汀于1985年由布鲁斯罗斯-帕克-戴维斯华纳-兰伯特公司Bruce Roth of Parke-Davis Warner-Lambert pany首次合成现为辉瑞公司/Pfizer，是制药历史上销售最好的药物。它自1996年被美国食品药品监视管理局批准以来，累计销售额超过1,250亿美元，并连续保持此销售冠军纪录达十年。通用阿托伐他汀，由沃森制药公司和兰伯西实验室制造，并于2011年11月
7、30日开场于美国上市2,3。中文名称：阿托伐他汀，中文别名：阿伐他汀；阿托伐他汀酸；(3S，5S)-7-2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基吡咯-1-基-3，5-二羟基庚酸。英文名称：Atorvastatin，CAS:134523-00-5；110862-48-1，分子式：C33H33CaFNO5，分子量：582.6947，熔点：176178。分子式：C33H33CaFNO5，分子量：582.6947图1 阿托伐他汀的化学构造2.2阿托伐他汀的合成方法目前合成阿托伐他汀的方法为Paal-Knorr法20，其合成路线如图2所示。图2 阿托伐他汀的合成路线2.3阿托伐他
8、汀的降血脂作用和非降血脂作用阿托伐他汀的降脂作用15阿托伐他汀是HMG-CoA复原酶的竞争性抑制剂11，这与其他他汀类药物相似，但不同的是本药为一个完全人工合成的化合物。 HMG-CoA复原酶催化复原3-羟基-3-甲基-辅酶AHMG-COA成为甲羟戊酸，这是肝脏胆固醇生物合成的速率控制步骤rate-limiting step。通过抑制这种酵素，降低从头合成胆固醇，增加肝细胞上的低密度脂蛋白受体LDL受体，增加肝细胞对低密度脂蛋白的吸收，降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇量。像其他他汀类药物，阿托伐他汀也降低血液三酸甘油酯水平，并略有增加高密度脂蛋白胆固醇水平10。具体降血脂作用机制如下：1HMG-
9、CoA复原酶HMG-CoA复原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，通过对其的抑制作用，从而使胆固醇合成减少。阿托伐他汀与普伐他汀pravastatin一样，口服吸收后即有生物活性，而洛伐他汀lovastatin和辛伐他汀simvastatin口服吸收后需在体激活后才具有生物活性11。因此阿托伐他汀发挥作用比洛伐他汀和辛伐他汀更快。本药对HMG-CoA复原酶的抑制作用较其他同类药物强。阿托伐他汀对HMG-CoA复原酶抑制作用的50%抑制浓度IC50为73 nmol.L-1, 而普伐他汀为2650 nmol.L-1。阿托伐他汀80 mg.d-1，普伐他汀40 mg.d-1，辛伐他汀40 mg.d-1使血
10、浆甲基二羟戊酸MVA浓度分别减少59%，32%和49%。此外，单剂量阿托伐他汀对HMG-CoA复原酶抑制作用的持续时间较其他同类药物长。2增加低密度脂蛋白LDL受体13。阿托伐他汀通过对HMG-CoA复原酶的抑制作用使血浆中和组织细胞胆固醇浓度均降低，可刺激肝脏LDL受体密度增加，从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇LDL-C去除增加。肝脏LDL受体尚可与极低密度脂蛋白VLDL)结合，使VLDL降解增加，从而使三酰甘油浓度下降。3抑制极低密度脂蛋白胆固醇。VLDL-C合成胆固醇是合成VLDL必需的14。本药通过使血浆胆固醇浓度降低，使VLDL合成和分泌减少。VLDL是携带和转运三酰甘油必需的，VLDL
11、-C又是LDL-C的前体，故本药可使三酰甘油，VLDL-C, LDL-C均降低。4抗动脉粥样硬化作用。阿托伐他汀通过降低血脂、减少脂质浸润和泡沫细胞形成，对延迟动脉粥样硬化病变有利。本药尚可防止动脉粥样硬化斑块破裂。此外，体外实验说明阿托伐他汀可抑制血管平滑肌增殖和迁移。用动物实验兔说明本药2.5 mg.kg-1可使动脉粥样硬化斑块面积减少 67 % P 辛伐他汀罗伐他汀帕伐他汀。但在小鼠的卵巢切除所致的骨质疏松症模型中，他汀类药物治疗后未观察到骨形成增多，说明由于其抑制了破骨细胞介导的骨的吸收，而不是增加骨的形成，从而阻遏骨质疏松的进程。2心血管保护作用他汀类药物的心血管保护效应比其降脂作用
12、出现早，而且与血清胆固醇的降低程度无明显相关。危险老人服普伐他汀的前瞻研究4S、HPS、PROSPER等试验说明，他汀类药物可显著降低老年人心血管疾病所致的死亡和心血管意外，强化他汀降脂治疗可有效减少急性冠状动脉综合征ACS和冠心病高危患者的心血管事件。因此，他汀类药物可平安、有效地用于大局部80岁以下的人群。他汀类药物是冠状动脉粥样硬化性心脏病的一级和二级预防的有效药物。3抗肿瘤作用目前认为，肿瘤细胞具有无限的增殖能力。他汀类药物抑制肿瘤细胞增殖, 促进其凋亡，为恶性肿瘤的治疗提供了新思路。他汀类药物除降血脂作用外，其抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化或凋亡、抗侵袭作用及增强放疗效果方面的作用逐渐被国外学者所认识。已经证明降血脂剂量的他汀类药物能抑制不同肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡，已发现在黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤的动物模型中，他汀类药物能延迟肿瘤细胞生长和/或抑制其代。另一项研究显示19，他汀类药物能增强细胞因子和化疗药物的疗效。关于其抗肿瘤机制尚未完全说明，但是其干扰Ras/Rho家族三磷酸鸟苷酶功能、抑制特定细胞周期依赖蛋白酶的活性、
