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1、目录摘要第一部分分 前言言1.1头头孢菌素素类抗生生素简介介1.2头头孢菌素素类抗生生素的作作用机制制1.3头头孢菌素素类抗生生素的来来源1.477ACAA的结构构特点及及头孢菌菌素类抗抗生素的的构校关关系1.5头头孢呋辛辛钠的结结构及药药学特点点1.6头头孢呋辛辛钠国内内外生产产使用情情况1.7头头孢呋辛辛钠的合合成背景景1.8本本文选题题思想第二部分分 合成成部分2.1合合成药品品及试剂剂2.2合合成部分分2.3反反应中间间控制及及中间体体质量分分析第三部分分 结果果与讨论论3.1 3-去去氨甲酰酰基-头头孢呋辛辛酸（DDCCFFA）的的合成3.2头头孢呋辛辛钠的合合成3.3头头孢呋辛辛钠
2、的结结构分析析3.4头头孢呋辛辛钠中的的杂质及及其来源源的分析析参考文献献摘要头孢吠辛辛为第二二代头孢孢菌素，因因其抗菌菌作用的的广谱、高高效而得得以广泛泛使用。头头孢呋辛钠(供注射射用)和和头孢吠辛酯(供口口服用)，因在在头孢菌素环环上的77一位侧侧链连接接有甲氧氧亚氨基基，对pp一内酞酞胺酶有有较高的的耐受性性。头孢映辛辛的合成成工艺在在美国专专利3，9966，7717和和3，9974，1153中中进行了了最初的的披露，所所描述的的工艺路路线以77一以(7一氨氨基头孢孢烷酸为为起始物物，经多多达8步步的合成成反应，最最终得到到产物。工工艺繁琐琐、步骤骤多，牵牵涉到77一位氨氨基和44一位梭
3、梭基的保保护、脱脱保护，收收率很低低。随后，从从7一以以出发制制备头孢孢峡辛的的工艺得得以不断断的发展展和优化化，19984年年Willsonn，E.M.在在CheemisstryynaddInddusttry中中撰文透透露T不不经保护护、脱保保护的工工艺路线线，从而而大大减减少了步步骤。实实际上，最最简单的的工艺路路线包括括3步:1.7一一ACAA水解转转化为去去乙酞基基7一AACA;C一7位位氨基的的酞化;3一位醇醇羟基的氨氨甲酞化化。头孢呋辛辛钠国外外报道多多条合成成路线,主要工工艺路线线是以77-ACCA为原原料,先先制成关关键中间间体3-脱乙酰酰基-77-氨基基-头孢孢烷酸5(3-d
4、deaccetyyl-77-amminoo-ceephaalo-sporrin aciid,DDACAA),然然后经两两条途径径得到产产品。第第一条途途径是先先将7-DACCA CC3-位位羟甲基基改造成成氨甲酰酰氧甲基基(3-amiinoccarbbonyyl ooxymmethhyl-7-aaminnoceephaalossporrin aciid,AAMACCA),再在CC7-位位引入侧侧链化合合物顺顺式-2-2-呋呋喃基-2-甲氧氧亚氨基基乙酸酸(ZZ-22(2-furryl)-2-(meethooxyiiminno)-aceeticc accid,SMIIFA)得到头头孢呋辛辛酸,与
5、与成盐剂剂反应制制得头孢孢呋辛钠钠6,7。第第二条途途径是将将7-DDACAA的C77-位引引入侧链链SMIIFA得得到3-去氨甲甲酰基-头孢呋呋辛酸(3-ddecaarbaa-mooyl ceffurooximme,DDCCFF),再再将3-位的羟羟基改造造成氨甲甲酰氧甲甲基得到到头孢呋呋辛酸,成盐后后制得头头孢呋辛辛钠66,8,9(图1)。 目目前,以以7-AACA制制取7-DACCA有两两种方法法,一种种是酶法法脱去CC3位乙乙酰基,此法目目前在国国内还不不能形成成工业生生产。另另一种是是化学法法脱C33-位乙乙酰基。此此法在实实际操作作中发现现C3位位脱乙酰酰基后因因结晶较较细,过过滤
6、和干干燥困难难,难以以工业化化生产。鉴鉴于国内内实际情情况,结结合原材材料供应应,我们们设计了了另一条条路线进进行头孢孢呋辛钠钠的生产产。此路路线为在在7-AACA的的C7-位引入入侧链SSMIFFA,得得化合物物,用化化学法脱脱去C33-乙酰酰基,得得化合物物(即DDCCFF)再与与氯磺酸酸异氰酸酸酯反应应制得头头孢呋辛辛酸,成成盐后制制得目标标化合物物头孢呋呋辛钠。同同时在CC7-NNH2的的改造上上,用活活性酯法法替代酰酰氯法(图2)。1第一部分分前言言1.1头头孢菌素类类抗生素素简介头孢菌素素类抗生生素是一一族广谱谱半合成成抗生素素。其母母核是由由头孢菌素CC裂解而而获得的77一氨基基
7、头孢烷酸(7ACCA)。具具有抗菌菌作用强强、耐青青霉素酶酶、临床床疗效高高、过敏反应应较青霉霉素少等等优点，在在临床上上广泛应应用。虽然然19448年意意大利的的Brootzuu就发现现了头孢孢菌素，119566年Abbarhhma等等人分离出头孢孢菌素CC和头孢孢菌素NN，但直直到19961年年才确定定了头孢孢菌素CC的结构构。头孢菌素CC抗菌活活性弱，原原化合物物达不到到药用要要求，但但是它的的抗菌谱谱比青霉霉素广，对青霉素素的耐药药菌具有有活性，因因而蕴藏藏着经过过化学改改造成为为新的抗抗菌药物物的可能能性。19962年年美国礼礼来公司司成功地地通过化化学裂解解从头孢孢菌素CC制得头头
8、孢菌素的的重要母核77ACAA，此后后，人们们对其半半合成进进行了广广泛深入入的研究究，并获获得了一一系列具有临床床价值的的头孢菌素类类抗生素素。最先先用于临临床的是是头孢唾吩。美美国、日日本、英国、法法国等国国家的大大制药公公司先后后推出了了多个头头孢类抗生生素，在在该领域域中处于于领先地位位。而我我国也早早在二十十世纪六六十年代代就开始始研究开开发头孢孢菌素，119700年试制成功功第一个个品种头头孢唾吩，七七十年代代末又成成功开发发了具有有自主知知识产权权的新头孢头头孢硫眯。迄今为止止，头孢孢菌素类类抗生素素己有五五十多个个品种，根根据抗菌菌谱和对对革兰氏氏阴性杆菌抗抗菌活性性的不同同，
9、按发发现年代代以及抗抗菌性质质可分为为四代44一5。表1:头头孢菌素的的临床分分类表2:头头孢菌素类类抗生素素的体外外活性二十世纪纪九十年年代中期期以前，我我国的头头孢菌素类类抗生素素还主要要依赖进进口，九九十年代末末期至今今，国内内头孢菌素类类抗生素素的工业业化生产产发展迅迅猛，在在临床用用药上已占据了了抗生素素的半壁壁江山。但但总的说说来，国国内生产产的头孢孢菌素类类抗生素素的品种种还有待于于继续扩扩展。随随着人民民群众生生活水平平的提高高和国内内工业化化的不断断完善而而致的产品成成本降低低，对这这一类抗抗生素的的需求会会保持稳稳定的增增长，因因而有着着较为广广阔的发发展前景景。近些些年头
10、孢孢菌素类类抗生素素领域呈呈现出的的研发倾倾向主要要有:提提高抗革革兰氏阴阴性菌、绿绿脓杆菌菌与厌氧氧菌活性性，寻找找新一代代头孢，多个个处于开开发或工工业化的的第四代代头孢将将大有作作为;将将作用于于细胞壁壁的p一一内酰胺胺与作用用于DNNA合成成的哇诺诺酮结合合起来，探探索具有有双重作作用的pp一内酰胺;大大力发展展口服头头孢。1.2头头孢菌素类类抗生素素的作用用机制细菌都有有细胞壁壁，而宿宿主(人人类、哺哺乳动物物)的细细胞不具具有细胞胞壁，两两者的差别导致致抗生素素的药效效。头孢孢菌素类类抗生素素可抑制制D一丙丙氨酸多多肤转移移酶，从从而抑制制D一丙丙氨酸介介入细菌菌细胞壁壁的合成成，
11、使细细菌不能能生长繁繁殖。1.3头头孢菌素类类抗生素素的来源源头孢菌素素类抗生生素大多多为半合合成抗生生素。头头孢菌素类类抗生素素母核主主要有77一氨基基头孢烷酸(7A)、77一氨基基3一去去乙酰氧基头头孢烷酸(7ADDCA)和7一一苯乙酸酸基3一一氯甲基基头孢烷酸对对甲氧节节酷(GGCLEE)等三三种，为为适应和和促进pp一内酰酰胺类抗抗生素不不断发展展，将青青霉素或或以上33种母核核进行改改造，可可以制备备出特殊殊结构的的母核，用用于生产产某些特特殊的头头孢菌素，在在国外已已经进行行大量研研究并取取得实效效，国内内也应该该高度关关注。主主要品种种有7一一氨基一一3一乙乙烯基头头孢烷酸、77一氨基基一3一一氯头孢孢烷酸(7一AAC)、7一一氨基头头孢烷酸(7一AANCAA)、77一氨基基一3一一甲氧基基甲基头头孢烷酸、77一氨基基一3一一环外亚亚甲基头头孢烷酸、33一含取取代基硫硫甲基头头孢烷酸等等。1.3.17一一氨基头头孢烷酸(7ACCA)7ACAA是头孢孢菌素类类抗生素素最为重重要的起起始物，它它是由抗抗菌作用用很弱的的天然产产物头孢孢菌素CC经化学学或酶法法裂解而而产生的的。其化化学裂解解，在工工业上通通常采用用亚胺酸酸醋法，途途径大致致为:硅硅化、氯氯化、醚醚化
