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1、山东省原发性免疫缺陷病患者脊灰病毒携带状况调查实施方案一、背景1988年，第41届世界卫生大会通过了全球消灭脊髓灰质炎（以下简称脊灰）的决议。在世界各国的共同努力下，通过实施脊灰减毒活疫苗（OPV）免疫和监测等策略，消灭脊灰活动取得重大进展，目前世界卫生组织（WHO）6个大区中的美洲区、西太平洋区、欧洲区已实现无脊灰目标，全球范围内型脊灰野病毒已从自然界消失，型野病毒流行范围得到有效控制，型野病毒流行范围正在逐渐缩小。多年的实践证明，OPV安全有效，在消灭脊灰活动中发挥了不可替代的作用。但OPV的减毒疫苗株病毒，在少数个体肠道复制过程中可能发生变异，使毒力回复，产生脊灰疫苗衍生病毒（VDPV）
2、。其中，原发性免疫缺陷病病例（PID）是VDPV的潜在来源，在明确诊断之前往往按照现行的免疫程序口服了OPV；由于此类患者体内不能产生足够的抗体，疫苗株病毒可长期存在体内，经多次复制往往发生变异，形成VDPV并长期携带病毒，除可能导致患者本人发生麻痹之外，由其排出的VDPV在接种率较低的地区可以感染其他易感者，形成循环（cVDPVs）。自上世纪90年代我国建立了AFP监测系统以来，我国AFP监测系统始终保持较高的灵敏性，2005年我国首例PID患者VDPV（iVDPV）病例就是通过AFP监测系统发现并最终确定病例所在地的。为调查PID病例脊灰病毒的携带及排毒状况，了解VDPV的潜在危险，为采取
3、有效的防控措施以及制定我国消灭脊灰后期阶段的免疫策略提供依据，特制订本实施方案。二、调查目的（一）调查PID病例携带VDPV的状况，确定排毒持续时间；（二）调查肛周脓肿患儿与PID的关系，以及脊灰病毒携带状况；（三）为制定我国消灭脊灰后期免疫策略提供依据。三、调查内容和时间通过各种途径搜索到确诊和疑似PID病例，经签署知情同意书后，首先由负责调查的人员填写一份问卷，采集双份粪便标本和一份血液标本。按照WHO标准对粪便标本检测脊灰病毒，对血液标本定量检测免疫球蛋白（QIG）。如其中发现有排泄脊灰病毒的对象，将追加一份问卷并进行跟踪随访，且按月对其采集粪便标本，直至连续两个月粪便标本检测结果为阴性
4、。本次调查于2008年5月启动，2009年8月前完成病例的筛查、随访和收集资料等工作。整个调查时间预计为2年，1年为寻找PID病例的筛查阶段，然后对排泄脊灰病毒者进行跟踪随访，对脊灰病毒排泄率进行量化，分析从调查人群中分离出的脊灰病毒的特征。四、具体工作要求（一）PID诊断标准、调查病例的定义与分类PID诊断和分类标准参考2003年免疫学会国际联合会（international union of immunological societies，IUIS）PID分类委员会公布的方案，包括联合免疫缺陷、体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、吞噬细胞缺陷、补体缺陷和其他的免疫缺陷综合征。本次调查的病例主要是由
5、临床医生诊断的原发性体液（B细胞）免疫缺陷的任何患者，包括由于体液免疫缺陷（B细胞）及细胞免疫（T细胞）缺陷导致的严重的联合免疫缺陷（SCID）患者。各医院可依据各自定量免疫球蛋白（QIG）等检测结果，并结合临床症状和体征，自行进行PID的诊断，但需要注明QID定量检测的具体方法、检测值及其判定标准。定量免疫球蛋白（QIG）检测是根据血清中IgG、IgA和IgM的结果来判断受试者的免疫状况。纳入初筛的PID病例分为确诊病例和可疑病例。确诊PID病例的诊断需根据定量QIG值、临床检查及按PID诊断标准进行治疗反应等结果综合判定。如果病例尚未达到PID的诊断标准，临床又无法排除，可作为PID可疑病
6、例。为了保证充足的调查样本量，在初筛阶段应对每名临床怀疑为PID病例定量检测QIG。肛周脓肿是肛门周围软组织发生急慢性化脓性感染，多来自肛门腺感染化脓，蔓延到肛管周围间隙，或肛管皮下与粘膜下形成的脓肿。好发于20-40岁的青壮年，儿童尤其是婴儿如反复发生肛周脓肿常常预示其不良的免疫状况。如患者反复发作肛周脓肿，且出现下表中PID患者临床上的一些预警症状，应高度怀疑为PID病例。附表 原发性免疫缺陷预警症状病史症状1年中有8次或8次以上的中耳炎生长发育停滞1年中有2次或2次以上的严重鼻窦炎缺乏淋巴结或扁桃体1年中有2次或2次以上的肺炎皮肤病变，毛细血管扩张，出血点发生过2次或2次以上的非常见部位
7、或深部的感染皮肤霉菌，红斑性狼疮样皮疹反复发生的深部皮肤或脏器感染共济失调需要应用静注抗生素才能清除的感染1岁以后出现鹅口疮非常见或条件性致病菌感染口腔溃疡家族中有原发性免疫缺陷病病史者（二）调查病例的年龄范围与搜寻方法一般大多数PID病例在婴儿或年幼时期就能做出诊断，但一些富裕家庭的病例在年龄较大时才会被发现（如常见的变异型免疫缺陷症）。本调查病例的年龄范围原则上应为怀疑为PID且18岁的病例。年龄18岁时，也可将其纳入调查中来。调查病例可通过以下方式搜寻：（1）通过治疗PID的专科医院，寻找新就诊和既往就诊的PID病例。（2）在医院中就诊的2岁、反复发作的肛周脓肿患儿，经检测QIG确认为P
8、ID的病例。（3）AFP监测系统监测病例中脊灰病毒阳性的病例，经检测QIG确认为PID的病例。（三）入选医院及其相关科室的工作任务1搜集和调查新就诊及既往就诊PID病例：山东省立医院（医院代码为05，以下同），相关科室为儿科及免疫性疾病诊治的科室。调查病例数为50例。2搜寻肛周脓肿患儿并进行定量QIG筛查，以发现更多PID患者：包括山东大学齐鲁儿童医院（06）、青岛儿童医院（07）、烟台市毓璜顶医院（08）、聊城市人民医院（09）、临沂市人民医院（10）、滨州医学院附属医院（11）、青岛大学医学院附属医院（12）7所医院，相关科室为外科、儿科或小儿外科。调查病例包括所有门诊就诊和住院的反复发作
9、肛周脓肿病例，并进行定量QID检测和PID诊断，调查病例数总计1000例。3搜寻脊灰病毒分离为阳性的AFP病例，以发现更多PID患者：对2007年以来全省通过AFP监测系统发现的所有脊灰病毒阳性病例，由省疾控中心委托有关医院进行定量QIG检测和PID诊断。所有调查表的编号采取统一的7位编码：前两位为医院所在省的国标码，第3、4位为医院代码，后3位为病例代码。医院代码为医院名称后括号内数字，如为其他医院，代码为12。（四）调查步骤 1病例初筛：对上述医院和AFP监测系统发现的所有调查病例，在取得知情同意之后，抽取4ml血液，分离血清后由各医院进行定量QIG测定，初步判定是否为PID病例，并收集个
10、人信息、医疗信息、临床治疗以及脊灰疫苗免疫等相关情况、临床/诊断化验结果等附加信息，填写问卷一（见附件1），剩余血清由医院所在地县级疾控中心。同时，直接在医院或安排去患者住家采集患者两次粪便样本（每次510克），间隔至少24小时，在冷冻条件下保存，冷藏运送。血清及粪便标本由县级或市级疾控中心及时送省疾控中心进行脊灰病毒分离鉴定。2脊灰病毒分离鉴定：省疾控中心脊灰病毒实验室，按照WHO推荐的方法进行脊灰病毒分离和血清学鉴定。脊灰病毒阳性分离物将被送往国家脊灰实验室，用ELISA和PCR方法进行型内鉴别和基因测序。粪便及血清检测结果记录在附件3中。如病例粪便样本脊灰病毒检测呈阴性，则终止继续调查。
11、3病例随访：仅对脊灰疫苗病毒检测阳性的PID病例随访调查。县级或市级疾控中心每月随访一次，每次均需填写一份问卷调查（问卷2），进一步收集病例当前的医学状况及治疗情况等信息，并按上述要求采集2份粪便标本，直到连续2个月内其粪便标本（共4份）中脊灰病毒检测呈阴性。只有在病例或其监护人坚决要求退出或病例死亡时，方可停止随访。4最终判定：长期（慢性）脊灰疫苗病毒排泄的定义包含2种含义：（1）从上次接触OPV至今，发现脊灰疫苗相关病毒排泄至少6个月或者更长时间；（2）收集的粪便样本中重复测出脊灰疫苗相关病毒排泄至少6个月或者更长时间。脊灰疫苗衍生病毒（VDPV）定义：分离到的脊灰病毒与相对应的Sabin
12、株病毒DNA序列在VP1区段至少有1%的核苷酸序列变化，一般指经过1年的复制后的结果。（五）数据管理和统计分析由各参与医院所在地疾控中心负责收集和上报数据，问卷数据采用双录入，实验室数据最终将与问卷调查数据相合并。省疾控中心负责上报至国家CDC免疫规划中心。数据每1个月上报一次。以单变量统计方法来校验数据输入，缺失数据及不一致的数据将会被剔除。利用Epi Info 3.3.2和SAS 9.1分析数据，主要计算PID患者中长期（6个月）排出脊灰病毒病例的比例，并对初筛过程中脊灰病毒排泄检测呈阳性病例的排泄病毒时间进行量化分析。（六）质量控制1、调查实施前，对所有参与诊断、治疗和调查的专业人员统一
13、进行培训，内容包括问卷、病历摘要的填写，血液标本的采集与检测，粪便标本的采集和运送，病例随访等。2、脊灰病毒实验室必须是通过WHO考核的脊灰实验室，以保证其对各样本鉴定结果的质量。3、每所医院的检测技术应经过考核，同时将部分样品进行交叉检验。所有检测样品应留双份，以备复核。4、国家及省级卫生行政部门、疾控机构将在实施调查期间不定期进行督导。（七）伦理相关事项本次调查的对象多为18周岁以下的青少年或儿童，所有病例或其监护人须签订书面的知情同意书。本次调查对其后续治疗不会造成任何负面影响。在整个调查过程中，应告知确诊病例及其家庭成员iVDPV潜在的危险性，并收集其家族免疫史，对于不适合接种OPV的
14、成员，应建议暂缓或不接种OPV疫苗及其它减毒活疫苗。五、职责和分工各级卫生行政部门负责本次调查的领导、协调、组织实施及检查督导工作。各级疾控机构应根据实施方案的要求，负责项目的具体实施工作，负责粪便标本检测，并与医院共同完成寻找和随访病例，负责与所在地参加单位的协调和组织工作；制定工作计划，定期上报收集数据，并撰写工作进展报告。各相关医院应按照实施方案要求完成病例的搜寻、检测及诊断；负责与患者沟通，完成调查表和知情同意书等的填写；负责病例血液采集和检测；参与随访工作，与疾控中心共同完成粪便标本采集和随访调查，并及时上报数据至县级疾控中心。 / 附表1原发性免疫缺陷病患者粪便中脊灰病毒携带状况筛查表1) 编号: 2) 调查日期: 日/月/年3) 患儿姓名: _ 4) 家长姓名: _基础信息 5) 出生日期: 日/月/年6) 性别: 男/女7) 现住址:_8) 家庭电话: _手机: _ 9) 家庭人口数 ? 包括在一起吃或住的人a. 成人 (= 16 岁): b. 儿童 ( 16 岁): c. 儿童 (=5 岁): 10)家中共有几间房间 ? 包括患者睡觉休息的房间疫苗免疫史 11) 是否有OPV免疫史? 是/否12) 接种次数? 13) 最近一次接种时间? 日/月/年 如果只能详细到月则记为 99/月/年14) 最近一次接
