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1、第十一章 细胞周期及其调控（cell cycle and regulation）教学目的1、掌握细胞增殖的方式及特点2、了解细胞周期调控的机理教学内容本章从四个方面讨论了细胞周期的机制:1细胞周期2细胞周期调控3有丝分裂4减数分裂计划学时及安排本章计划4学时。教学重点和难点本章是细胞生物学的重点章节，2001年诺贝尔医学和生理学奖颁给了在细胞周期研究中有巨大贡献的三位科学家。细胞周期与细胞分裂是细胞的生长和增殖的生命活动，与癌的发生有密切关系。1. 将细胞周期分为两个主要的时期: 有丝分裂期（M期）和分裂间期。根据新细胞从开始生长到分裂前止的分裂间隔期中的生理和生化变化, 可将分裂间期分为:
2、G1期、S期、G2期。学习和掌握细胞周期的动态关系和基本过程是本节的重点。2. 细胞周期受到严格的控制。细胞周期的调控机制最早是从酵母中获得突破，发现了细胞周期蛋白和周期蛋白依赖性蛋白激酶，它们控制着细胞周期的进程。细胞周期的控制有两个主要事件，一个是对DNA复制起始的控制，发生在G1期，该控制点称为START。第二个事件是对有丝分裂起始的控制，发生在G2期和M期之间。3. 有丝分裂是细胞周期的丝裂期(M期)进行的分裂活动。在这个时期，通过纺锤丝的形成和运动以及染色体的形成，把在S期已经复制好了的DNA平均分配到两个子细胞，以保证遗传的连续性和稳定性。此节的重点是学习和掌握染色体分离的机制。4
3、. 减数分裂是生殖细胞产生配子的分裂，包括两次连续的有丝分裂，形成4个单倍体的子细胞。相继的两次分裂分别称为减数分裂I和减数分裂。难点是减数分裂I的染色体行为，在此过程中发生了分子水平的重组和染色体组的重组。5. 本章的核心内容是细胞周期调控和染色体在细胞分裂中的分离机制。可通过对有丝分裂和减数分裂的比较加深对染色体行为的认识和理解。教学方法 讲授与讨论教学过程细胞增殖(cell proliferation)的意义：细胞增殖(cell proliferation)是细胞生命活动的重要特征之一,是生物繁育的基础。单细胞生物细胞增殖导致生物个体数量的增加。多细胞生物由一个单细胞(受精卵)分裂发育而
4、来， 细胞增殖是多细胞生物繁殖基础。成体生物仍然需要细胞增殖，主要取代衰老死亡的细胞， 维持个体细胞数量的相对平衡和机体的正常功能。机体创伤愈合、组织再生、病理组织修复等，都要依赖细胞增殖。第一节 细胞周期与细胞分裂（cell cycle and cell division）一、细胞周期概述（The cell cycle summarizes）细胞周期概念：指通过细胞分裂产生的新细胞的生长开始到下一次细胞分裂形成子细胞结束为止所经历的过程称为细胞周期.分为：物质积累期和细胞分裂期。细胞周期时相组成间期(interphase)：G1 phase，S phase，G2 phase分裂间期，即新细胞
5、的生长期，可分为：G1期(Gap1 phase，即从M期结束到S期开始前的一段间歇期； S期，即DNA合成期(DNA synthetic phase)；G2期(G2 phase)，即DNA合成后(S期)到有丝分裂前的一个间歇期。M phase：包括有丝分裂期(Mitosis)和胞质分裂期(Cytokinesis)。细胞沿着G1SG2MG1周期性运转，在间期细胞体积增大(生长)，在 M 期细胞先是核分裂，接着胞质分裂，完成一个细胞周期。细胞周期时间不同细胞的细胞周期时间差异很大S+G2+M 的时间变化教小，细胞周期时间长短主要差别在G1期有些分裂增殖的细胞缺乏G1、G2期某些真核生物的细胞周期时
6、间细胞类型细胞周期时间早期的蛙胚细胞30分钟酵母细胞1.53小时肠表皮细胞12小时培养的哺乳动物成纤维细胞20小时人的肝细胞1年细胞周期的类型真核生物细胞分为三类: 持续分裂细胞,又称周期性细胞, 即在细胞周期中连续运转的细胞。 G0细胞,又称休眠细胞，暂时脱离细胞周期,但在某些条件的诱导下重新进入细胞周期。 终端分化细胞, 即永久性失去了分裂能力的细胞细胞周期中各个不同时相及其主要事件 G1期G1 期是从有丝分裂完成到DNA复制前的一段时期, 又叫合成前期。此期主要合成rRNA、蛋白质、脂类和碳水化合物。 S 期即DNA合成期。包括DNA合成、组蛋白的合成, DNA复制所需酶的合成。DNA复
7、制时，不同序列的复制先后是不同的：常染色质：先；异染色质：后；能转录的DNA：先；不能转录的DNA：后；GC含量高：先；AT含量高：后； G2期是DNA合成的后期。大量合成ATP、RNA、蛋白质，包括微管蛋白和成熟促进因子MPF(maturation promoting factor)等，为有丝分裂作准备。M 期M期即细胞分裂期，真核细胞的细胞分裂主要包括两种方式，即有丝分裂(mitosis)和减数分裂(meiosis)。遗传物质和细胞内其他物质分配给子细胞。过程：从细胞分裂开始到结束所经历的过程, 也就是从染色体的凝缩、分离到平均分配到两个子细胞为止。特点：RNA合成停止, 蛋白质合成减少,
8、 以及染色体高度螺旋化。结果：分裂后, S期合成的DNA减半。细胞周期长短测定脉冲标记DNA复制和细胞分裂指数观察测定法流式细胞仪测定法(Flow Cytometry)缩时摄像技术，可以得到准确的细胞周期时间及分裂间期和分裂期的准确时间。细胞周期同步化自然同步化，如有一种粘菌的变形体plasmodia，某些受精卵早期卵裂 人工选择同步化有丝分裂选择法：用于单层贴壁生长细胞。优点是细胞未经任何药物处理，细胞同步化效率高。缺点是分离的细胞数量少。密度梯度离心法：根据不同时期的细胞在体积和重量上存在差别进行分离。优点是方法 简单省时，效率高，成本低。缺点是对大多数种类的细胞并不适用。药物诱导法DNA
9、合成阻断法 G1/S-TdR双阻断法：最终将细胞群阻断于G1/S交界处。优点是同步化效率高，几乎适合于所有体外培养的细胞体系。缺点是诱导过程可造成细胞非均衡生长分裂中期阻断法：通过抑制微管聚合来抑制细胞分裂器的形成，将细胞阻断在细胞分裂中期。优点是操作简便，效率高。缺点是这些药物的毒性相对较大条件依赖性突变株在细胞周期同步化中的应用：将与细胞周期调控有关的条件依赖性突变株转移到限定条件下培养，所有细胞便被同步化在细胞周期中某一特定时期特异的细胞周期特异的细胞周期是指那些特殊的细胞所具有的与标准的细胞周期相比有着鲜明特点的细胞周期。爪蟾早期胚胎细胞的细胞周期细胞分裂快,无G1期, G2期非常短,
10、S期也短(所有复制子都激活), 以至认为仅含有S期和M期无需临时合成其它物质子细胞在G1、G2期并不生长，越分裂体积越小细胞周期调控因子和调节机制与一般体细胞标准的细胞周期基本是一致的酵母细胞的细胞周期酵母细胞的细胞周期与标准的细胞周期在时相和调控方面相似，酵母细胞周期明显特点:酵母细胞周期持续时间较短；封闭式细胞分裂 ，即细胞分裂时核膜不解聚；纺锤体位于细胞核内；在一定环境下，也进行有性繁殖植物细胞的细胞周期植物细胞的细胞周期与动物细胞的标准细胞周期非常相似，含有G1期、S期、G2期和M期四个时期。植物细胞不含中心体，但在细胞分裂时可以正常组装纺锤体。植物细胞以形成中板的形式进行胞质分裂细菌
11、的细胞周期慢生长细菌细胞周期过程与真核细胞周期过程有一定相似之处。其DNA复制之前的准备时间与G1期类似。分裂之前的准备时间与G2期类似。再加上S期和M期，细菌的细胞周期也基本具备四个时期。细菌在快速生长情况下，如何协调快速分裂和最基本的DNA复制速度之间的矛盾细胞分裂分为：无丝分裂（amitosis） 有丝分裂（mitosis）减数分裂（meiosis）。无丝分裂（amitosis）：又称为直接分裂（direct division），由雷马克（R. Remark）1841年首次发现于鸡胚血细胞。主要表现为细胞核伸长，从中部缢缩，然后细胞质分裂，期间不涉及纺锤体形成及染色体变化，因此称为无丝分
12、裂。有丝分裂（mitosis）：又称为间接分裂（indirect division），由W. Fleming （1882）年首次发现于动物及E. Strasburger（1880）年发现于植物。特点是有纺锤体的出现和染色体的变化，最终子染色体被平均分配到子细胞，这种分裂方式普遍见于高等动植物减数分裂（meiosis）是指染色体复制一次而细胞连续分裂两次的分裂方式，是高等动植物配子体形成的分裂方式。二、有丝分裂（mitosis）特点：有丝分裂保证了携带遗传信息的染色体一代代以相同的染色体数目传递下去，从而维持了遗传的稳定性。过程：分裂间期和分裂期，其中分裂期包括前期、前中期、中期、后期、末期、胞
13、质分裂期6个阶段。前期(prophase)标志前期开始的第一个特征是染色质开始浓缩(condensation)形成有丝分裂染色体(mitotic chromosome）这种染色体由两条染色单体(chromatid)构成在前期末，染色体主缢痕部位形成一种蛋白复物称为动粒(kinetochore)第二个特征细胞骨架解聚，有丝分裂纺锤体(mitotic spindle)开始装配，间期动物细胞含一个MTOC，即中心体，在S期末，两个中心粒在各自垂直的方向复制出一个中心粒，形成两个中心体。当前期开始时，2个中心体移向细胞两极，并同时组织微管生长，由两极形成的微管通过微管结合蛋白在正极末端相连，最后形成有
14、丝分裂纺锤体。Golgi体、ER等细胞器解体，形成小的膜泡前中期(prometaphase)核膜破裂成小的膜泡，这一过程是由核纤层蛋白中特异的Ser残基磷酸化导致核纤层解体纺锤体微管与染色体的动粒结合，捕捉住染色体每个已复制的染色体有两个动粒，朝相反方向，保证与两极的微管结合；纺锤体微管捕捉住染色体后，形成三种类型的微管。不断运动的染色体开始移向赤道板。细胞周期也由前中期逐渐向中期运转。中期(metaphase)所有染色体排列到赤道板(Metaphase Plate)上，标志着细胞分裂已进入中期是什么机制确保染色体正确排列在赤道板上？ 着丝粒微管动态平衡形成的张力 后期(anaphase) 排
15、列在赤道面上的染色体的姐妹染色单体分离产生向极运动后期(anaphase)大致可以划分为连续的两个阶段，即后期A和后期B 后期A，动粒微管去装配变短，染色体产生两极运动后期B，极间微管长度增加，两极之间的距离逐渐拉长，介导染色体向极运动末期(telophase)染色单体到达两极，即进入了末期（telophase）,到达两极的染色单体开始去浓缩。核膜开始重新组装。 Golgi体和ER重新形成并生长。核仁也开始重新组装，RNA合成功能逐渐恢复,有丝分裂结束。 胞质分裂(cytokinesis)期将细胞膜、细胞骨架、细胞器以及可溶性蛋白质等分配给两个子细胞称为胞质分裂。三、胞质分裂（Cytokinesis）动物细胞胞质分裂胞质分裂(cytokinesis)开始于细胞分裂后期，在赤道板周围细胞表面下陷，形成环形缢缩，称为 分裂沟(furrow)。分裂沟的位置与纺锤体极性微管和钙离子浓度
