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1、贝特类药物在心血管疾病治疗中的地位来源：心脏病学实践作者：李为民韩时间：2007-2-8 11:35:23 贝特类药物问世于1970年，第一个药物是氯贝丁酯，然后是氯贝特、吉非罗齐和其他药物。他们在化学结构上和纤维酸有关，因此这类药物又被称为“纤维酸衍生物”或“贝特类”。吉非罗齐是被广泛应用的一个贝特类药物，苯扎贝特和非诺贝特的应用近年来也逐渐增多，而依托贝特和环丙贝特在临床上很少应用。总体上，贝特类药物主要的降脂作用是使血浆甘油三酯降低30%50%，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高2%20%，调脂幅度和血脂异常的基线水平直接相关。不同的贝特类药物对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的作用效
2、果差异很大，从小幅度降低，一般在10%左右到没有影响，有些甚至是轻微升高，如吉非罗齐不能降低血浆LDL-C水平，而苯扎贝特和非诺贝特能降低10%20%。事实上，在甘油三酯水平异常升高的病人吉非罗剂反而能增加LDL-C。 贝特类药物不仅对LDL-C量的影响上有很大差别，在降低终点事件方面不同的药物不同的试验也有显著差异。如在吉非罗齐赫尔辛基心脏研究（Helsinki Heart Study，HHS）和退伍军人高密度脂蛋白干预试验（Veterans Administration High Density Lipoprotein Intervention Trial，VA-HIT）中吉非罗剂能显著降
3、低冠心病事件的冠心病引起的死亡，但是世界卫生组织氯贝特研究（World Health Organization Clofibrate Study，WHO Clofibrate）则显示氯贝特治疗组的非心脏性死亡增加。而苯扎贝特心肌梗死预防研究（Bezafibrate Infarction Prevention，BIP）和非诺贝特干预与减少糖尿病事件（Fenofibrate Intervention Event Lowering in Diabetes，FIELD）研究则显示，贝特类药物只在一定的亚组病人中有意义。HHS、VA-HIT和BIP的亚组分析表明，在有胰岛素抵抗或者有代谢综合征的病人中，
4、贝特类药物能显著降低心血管事件的发生，但是FIELD研究并没有见到类似的益处。VA-HIT分析发现，吉非罗齐能显著降低合并心血管疾病的糖尿病病人事件发生率，但同样FIELD研究未见到类似的益处。 目前我们还不清楚为什么这些研究结果之间有如此大的差异。本文将对贝特类药物临床研究和基础研究进行总结和分析，以明确贝特类药物在心血管疾病的地位和作用，探讨哪些贝特类药物哪些人群更适合于贝特类药物治疗，寻找贝特类药物试验结果之间显著不一致性的真正原因。这将对吉非罗齐以及现在正在研制中的新型过氧化物酶体增殖体受体（PPAR-a）激动剂的生死存亡有重要意义。一、贝特类药物的药理学作用机制 贝特类药物的主要作用
5、方式是激活一组核受体PPARs中的一个，尤其是PPAR-a。激活PPAR-a能调节与血脂代谢有关的几个基因表达，如调控apoA、apoA和脂蛋白脂肪酶（LPL）基因的表达，从而促进HDL-C的合成。此外激活PPAR-a也能增加HDL-C受体-三磷酸腺苷结合转运体-1、CD-36和LIMP类似物1/清道夫受体B型1类的表达，加速胆固醇从外周细胞清除和被肝细胞摄取，促进胆固醇的逆向转运。贝特类药物对LDL-C影响不大，但他们确实能通过调整LDL颗粒成分（增加大颗粒比例）发挥抗动脉硬化作用。 除了对血脂代谢的调节，贝特类药物的益处可能与非降脂作用（如多效性）有关，这些作用至少在理论上能降低冠状动脉事
6、件的风险。多效性包括抗炎症作用，如降低C-反应蛋白和细胞因子IL-6、TNF-a和干扰素r，改善内皮细胞功能，改善胰岛素抵抗，延缓糖尿病病人微量白蛋白尿的进展。此外，他们也能降低促凝血因子血纤维蛋白原和纤溶酶原激活剂抑制物-1的含量。二、贝特类药物是否能降低一般人群的冠心病事件 迄今，在一般人群中进行了一系列贝特类药物预防冠心病事件临床研究。一般人群指血脂异常，不管是否合并糖尿病或代谢综合征，现对已进行的研究总结如表44-1：表44-1 在一般人群中贝特类药物预防冠心病事件临床研究试验（一级预防1/二级预防2）药物（n，性别）终点变化（降低，=无变化）PWHO（1）氯贝特（7194，M）非致命
7、的MI0.05Newcastle（2）氯贝特（497，MF）猝死和致命的MI在有心绞痛的人群中0.02Scottish（2）氯贝特（717，MF）猝死和致命的MI在有心绞痛的人群中0.02Coronary Drug Project, CDP（2）氯贝特（3892，M）致命和非致命的MI=NsStockholm IHD Secondary Prevention Study（2）氯贝特NA（544，MF）总死亡率和IHD死亡率0.050.01Helsinki Heart Study（1）吉非罗齐（4081，M）猝死和致命及非致命的MI0.02BECAIT（2）苯扎贝特（92，M）PCI或CABG0
8、.019BIP（2）苯扎贝特（3090，90%M）猝死和致命及非致命的MI=总体，如果TG升高ns，0.02VA-HIT（2）吉非罗齐（2531，M）非致命的MI和冠心病死亡0.006注：MI：心肌梗死。IHD：缺血性心脏病。PCI：经皮冠状动脉内干预。CABG：冠状动脉旁路移植术。NA：烟酸。ns：无显著性差异 1. 用氯贝特进行的研究 70年代进行了第一个多中心临床血脂干预试验：冠心病药物计划研究（Coronary Drug Project），在该研究中1103例病人接受了氯贝特治疗，2789例病人接受了安慰剂治疗，随访5年。结果氯贝特治疗组心血管事件发生率与对照组相比无显著差异。在另一个
9、世界卫生组织进行的氯贝特研究中，共入选15745例无冠心病男性，根据血胆固醇水平进行分组。结果显示，氯贝特能使主要的冠状动脉事件降低20%，非致命的心肌梗死降低25%。但是这一有益的作用被随后的报道蒙上了阴影，即：氯贝特能增加非冠心病死亡，尤其是癌症。但其后的研究和其他贝特类药物研究均未证实这一结论。 苏格兰的内科医生研究（Scottish Physicians Study）入选717例病人，纽卡斯尔研究（Newcastle Study）入选497例病人。入选者均为有缺血性心脏病病史的病人。两个研究均显示，氯贝特能明显降低有心绞痛病史病人的死亡率。有趣的是，在既往有心肌梗死的病人中，死亡率却无
10、显著差异。另一个用氯贝特进行的研究斯德哥尔摩缺血性心脏病二级预防研究（Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study），这个研究观察了氯贝特对心肌梗死存活病人的作用，治疗组279例，联合应用烟酸和氯贝特，对照组276例。结果显示，联合应用烟酸和氯贝特能使总死亡率降低26%，缺血性心脏病死亡率降低36%。这些益处的获得和血浆甘油三酯降低有关。但是这一结论受到联合降脂治疗限制。 2. 用苯扎贝特进行的研究 现在共有三个关于苯扎贝特的临床研究。第一个是苯扎贝特冠状动脉粥样硬化干预研究（Bezafibrate Coronary A
11、therosclerosis Intervention Trial，BECAIT）。该研究用冠状动脉造影评价了苯扎贝特对92例心肌梗死存活年轻男性的治疗效果。结果显示，苯扎贝特能显著降低冠状动脉事件发生率（P=0.02）。第二个是BIP研究，评价了苯扎贝特对致命性和非致命性心肌梗死及猝死的作用。研究共入选2825例男性病人和265例女性病人。结果表明，苯扎贝特并不能降低事件发生率。可能原因，当时4S试验结果已经公布，而BIP研究还在进行中，许多BIP受试者也同时服用了他汀类药物，这样即降低了总事件的发生率，又降低了治疗组和安慰剂组之间的差别。最近完成了减少下肢动脉事件研究（Lower Extr
12、emity Arterial Disease Event Reduction，LEADER），试验入选有下肢动脉疾病的男性病人，其中苯扎贝特治疗组783例，安慰剂治疗组785例。结果苯扎贝特并不能降低冠心病和卒中的联合终点，但却能降低非致死性事件的发生率，尤其是对小于65岁以下的男性病人作用显著。 3. 用吉非罗齐进行的研究 HHS研究是在4081例有高胆固醇血症的芬兰男性中进行的一级预防干预试验，这是应用贝特类药物进行的一项里程碑性的血脂干预研究，治疗时间为5年。结果显示，吉非罗齐能使总胆固醇降低10%，LDL-C降低11%，甘油三酯降低35%，HDL-C升高11%。虽然吉非罗齐与安慰剂相比
13、总死亡率没有显著差别，但是吉非罗齐能使总的冠状动脉事件降低34%（P0.05），非致死性心肌梗死降低37%（P0.02）。吉非罗齐减少冠心病发生的益处与其降低LDL-C，升高HDL-C和增加HDL-C/TC有关。另一项大型二级预防干预研究VA-HIT，入选有冠心病病史、LDL-C正常和低HDL-C的男性2531例。结果显示，用吉非罗齐治疗能使主要的心血管事件降低22%（P=0.006），冠心病、非致死性心肌梗死中风的联合终点降低24%（P0.001）三、哪些人群从贝特类调脂治疗中获益（一）代谢综合征病 代谢综合征是引起冠心病高风险的一组异常表现。人们很早就知道胰岛素抵抗和高胰岛素血症伴随着冠心
14、病风险增加。流行病学资料提示，血浆甘油三酯水平升高和腰围增加标志着冠状动脉风险增加。而这两个特征都是代谢综合征临床和生化特征的一部分。代谢综合征的内容包括血浆甘油三酯的轻中度升高、低HDL-C水平、以小密度颗粒占主要成分为特点的LDL组分、中心性肥胖胰岛素抵抗。有研究显示，在减少冠心病风险方面贝特类药物合并代谢综合征的病人中获益更大。在世界卫生组织氯贝特研究中根据体重指数将入选者进行分组，结果显示，体重指数（BMI）越高的病人（BMI29）从氯贝特的治疗中获益越大。同样在HHS研究，将入选者按照体征指数、甘油三酯和HDL-C分组，在降低冠状动脉风险方面从吉非罗齐治疗获益最大的是那些BMI30k
15、g/m2的病人以及高甘油三酯和低HDL-C的病人。VA-HIT研究也发现BMI和腰围之间（r=0.995）以及空腹血浆胰岛素水平和腰围之间存在高度相关（r=0.968）。在空腹胰岛素水平高的病人中，使用吉非罗齐治疗冠状动脉事件风险降低更显著。BIP研究也得出了类似结论。所有这些研究都显示，贝特类药物冠状动脉益处在有代谢综合征的病人中更显著。（二）糖尿病 第一个有关贝特类药物糖尿病病人中作用的信息来自于HHS研究。HHS试验只有少部分入选者有糖尿病，其中76例病人用安慰剂治疗，59例用吉非罗齐治疗。结果表明，吉非罗齐能明显降低糖尿病病人的冠心病事件发生率。随后进行了SENDCAP研究（St. Marys, Ealing, Northwick Park Diabetes Cardiovascular Disease Prevention），评价苯扎贝特对2型糖尿病病人颈动脉内膜厚度的影响。结果苯扎贝特治疗组和安慰剂治疗组内膜增厚无明显差别。研究者随后观察了苯扎贝特对缺血性心脏病的治疗效果。结果显示，苯扎贝特能明显减少糖尿病病人缺血性心脏病的发生。同样在VA-HIT研究中，吉非罗齐也能有效预防糖尿病病人的冠心病事件发生。糖尿病动脉硬化干预研究（Diabetes Atherosclerosis Interve
