端粒酶的主要作用是维持端粒的长度

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1、端粒酶的主要作用是维持端粒的长度端粒酶的主要作用是维持端粒的长度 人的生殖细 胞、造血干细胞及 T、B 淋巴细胞中端粒酶有不同程度的表 达，而在正常的体细胞中，端粒酶处于失活状态，因此体细 胞随细胞分裂次数的增加端粒逐渐缩短。端粒的长度与有丝 分裂次数相关，所以端粒又有细胞的“有丝分裂钟”之称. 端粒是染色体末端的一种特殊结构，是 DNA 与相关蛋白质 的复合体。端粒DNA由许多短的富含鸟嘌吟（G）的重复序 列串联而成，可长达 10kb 以上。人的端粒重复序列为 TTAGGG,长达15kb。真核细胞染色体端粒DNA富含G链, 较富含胞嘧啶（C）链超出1216个核苷酸，形成3末端 突出单链结构。

2、端粒蛋白质往往与末端单链相结合维持 DNA 高级结构，使其末端不能被核酸酶所识别。人类端粒蛋白的 主要成分已被克隆，其具体功能尚待进一步研究。 端 粒主要有两大生理功能：（1）维持染色体结构的完整性，防 止染色体被核酸酶降解及染色体间相互融和。（2）防止染色 体结构基因在复制时丢失，解决了末端复制的难题。 DNA 复 制时， DNA 聚合酶必须在 RNA 引物基础上从 5向 3方 向延伸，而 5端 RNA 引物去除后因无引物的存在而不能复 制，结果每复制一次染色体末端将丢失一段序列。端粒的存 在使每次丢失的仅为端粒的一部分，从而保护了染色体内部 的结构基因。另外，有些研究还显示，端粒与核运动有

3、关， 可能对同源染色体的配对重组有重要意义。 端粒的合成主 要依靠端粒酶来催化。端粒酶是RNA与蛋白质组成的核糖 核蛋白，是一种RNA依赖性DNA聚合酶。人类端粒酶RNA 成分已被成功克隆，它包括与端粒重复序列互补的 11 个核 苷酸5 -CUAACCCUAAC-3 。四膜虫等几种生物的端粒 酶蛋白组分已被克隆，它对维持端粒酶的功能是必须的。 端粒酶的主要作用是维持端粒的长度。它能利用端粒3端 单链为引物，自身的RNA为模板合成端粒重复序列添加到 染色体末端，从而延长端粒的长度。人的生殖细胞、造血干 细胞及T、B淋巴细胞中端粒酶有不同程度的表达，而在正 常的体细胞中，端粒酶处于失活状态，因此体

4、细胞随细胞分 裂次数的增加端粒逐渐缩短。端粒的长度与有丝分裂次数相 关，所以端粒又有细胞的“有丝分裂钟”之称. 天地虚怀来 自：潜能21网-端粒酶的主要作用是维持端粒的长度 潜 能开发音乐 催眠曲 潜意识录音带， mp3 下载 http:/ 一宀工培养条件下，接近这个限度时，哪怕用最好的培养方法都 拯救不了既定的命运。像人体的成纤维细胞，据试验，最多 只能繁殖 50 代，到那时必然趋于死亡。其他像老鼠的成纤 维细胞只能分裂 18 代，龟的成纤维细胞分裂 110代，如此 等等。那么人为什么会衰老，以至走向死亡呢？有研究者对 导致人体细胞衰老的原因提出了“程序假说”和“错误积累 假说”人类的细胞并

5、不能无限制地重复分裂，在分裂50 60 次后便会停止。细胞不再继续分裂的机体组织，便呈现出 衰老和机能低下的状态。随着细胞重复分裂使端粒缩短到一 定的长度，从而使细胞停止了分裂。这就是“程序假说”。细胞分裂的时候，DNA被复制，但是由于X射线、紫外线、 活性氧、有害物质的损害， DNA 会发生异常变化，于是 DNA 在复制过程中就会产生错误。随着错误的积累，生成了异常 蛋白质，细胞机能变得低下，于是细胞便不能继续分裂，呈 现出了衰老迹象。这就是所谓“错误积累假说”。因此，人 不像机器那样容易磨损和坏掉，而是能自我成长和修复，但 这只能算是衰老的伴生现象。对衰老机理的研究就是为了有 效地指导抗衰

6、老的研究和实践工作。但是，人类衰老的原因 是多方面的，衰老的机理也是极为复杂的。 二、端粒和端 粒酶 端粒是真核细胞内染色体末端的 DNA 重复片断，经常 被比做鞋带两端防止磨损的塑料套，由富含 G 的核酸重复序 列和许多蛋白质组成，包括Ku70、Ku80、依赖DNA的蛋白 激酶和端粒重复序列结合因子2 (TRF2)等。不同个体的端 粒初始长度差异很大，在人中大约为15 kb,在大鼠中可长 达150 kb,在小鼠中一般在580 kb之间变化，而在尖毛虫 中却只有20 bp。在所有的有机体中，端粒DNA的长度总是 随着外界环境而波动变化的。酵母的端粒DNA在200400 bp 间随遗传或营养状态

7、的改变而改变，四膜虫和锥虫等有机 体的端粒长度在对数期会持续增加。相反，在人体中，随着 细胞的持续分裂，端粒会缓慢缩短。细胞培养研究表明，当 端粒再也无法保护染色体免受伤害时，细胞就会停止分裂， 或者变得不稳定。其功能是完成染色体末端的复制，防止染 色体免遭融合、重组和降解。染色体复制的上述特点决定了 细胞分裂的次数是有限的，端粒的长度决定了细胞的寿命， 故而被称为“生命的时钟”。 端粒酶(或端粒体酶)是一种 能延长端粒末端的核糖蛋白酶，主要成分是 RNA 和蛋白质， 其含有引物特异识别位点，能以自身RNA为模板，合成端 粒 DNA 并加到染色体末端，使端粒延长，从而延长细胞的 寿命甚至使其永

8、生化8。如果细胞被病毒感染，或者某些抑 癌基因如 p53、pRB 等突变，细胞可越过 M1 期而继续分裂, 端粒继续缩短，最终达到一个关键阈值，细胞进入第二致死 期M2,这时染色体可能出现形态异常，某些细胞由于端粒 太短而失去功能，从而导致细胞死亡。但极少数细胞能在此 阶段进一步激活端粒酶，使端粒功能得以恢复，并维持染色 体的稳定性，从而避免死亡。最近Shay et al9在Science上 发表了一幅有趣的模式图，简要介绍了端粒、端粒酶介导细 胞凋亡或永生化的过程。大量的证据表明，端粒酶的激活或 抑制会导致细胞永生化或进入分裂终止期。端粒酶在超过 80%的永生细胞系及大多数肿瘤组织中呈激活状

9、态。端粒酶 的抑制会使胚胎干细胞、骨髓造血细胞的增生受到抑制 ,并使 肿瘤细胞系增生减弱，以致于凋亡增加。有必要指出的是： 端粒酶对细胞增生、衰老及凋亡的调节是通过不同的途径进 行的。其中端粒延长依赖性机制作用缓慢，需要多代细胞端 粒的进行性缩短积累到一定程度，才会诱发细胞静止信号的 激活。最近有一种端粒延长非依赖性机制，其作用较快，可 能涉及到端粒三级结构的改变，蛋白相互作用的改变,转位的 改变等10。三、端粒及端粒酶与衰老的关系关于端粒丢失 同衰老的关系理论是由Olovnikov博士于1973年首次提出的 11。他认为，端粒的丢失很可能是因为某种与端粒相关的 基因发生了致死性的缺失。目前认

10、为，人类细胞内端粒酶活 性的缺失将导致端粒缩短，每次丢失50200个碱基，这种 缩短使得端粒最终不能被细胞识别。端粒一旦短于“关键长 度”，就很有可能导致染色体双链的断裂，并激活细胞自身 的检验系统，从而使细胞进入 M1 期死亡状态。随着端粒的 进一步丢失，将会发生染色体重排和非整倍体染色体的形成 等错误，这将导致进一步的危机产生，即 M2 期死亡状态。 当几千个碱基的端粒DNA丢失后，细胞就停止分裂而引起 衰老。端粒及端粒酶涉及衰老最有力的证据是Bodnar12等 证实的。如果细胞试图要维持其正常分裂，那么就必须阻止 端粒的进一步丢失，并且激活端粒酶。Cooke13等认为，由 于人体细胞中的

11、端粒酶未被活化，从而导致了端粒DNA缩 短。因此，只有那些重新获得端粒酶活性的细胞才能继续生 存下去，对于那些无法激活端粒酶的细胞将只能面临趋向衰 老的结果。研究人员最近还发现，患有一种可加速衰老的遗 传病人具有异常短的端粒，这进一步表明端粒在衰老过程中 所起的重要作用。在人类细胞中，研究者还发现，端粒缩短 的速率与细胞抗氧化损伤的能力相关。更容易遭受氧化损害 的细胞，其端粒缩短更快，然而那些更能抵抗这种损伤的细 胞，端粒缩短得较慢。如果能减免细胞损伤或激活端粒酶， 即可控制人类的衰老进程。有人曾经对人淋巴细胞的衰老性 变化与其端粒长度以及端粒酶活性的关系在各种体内体外 环境及处理因素下做了观

12、测，发现端粒酶活性和端粒长度的 调节有可能是淋巴细胞增殖的控制因素，这已在人体淋巴细 胞的发育、分化、激活和衰老过程中被验证。曾发现外周血 CD+4T 细胞的端粒长度在体内随着衰老以及从静息细胞到 记忆细胞的分化过程而缩短，在体外则随着细胞的分裂而缩 短，这些结果提示端粒长度与淋巴细胞增殖过程以及记忆性 增殖潜力相关。端粒酶的表达已知能够抑制衰老，而Weinberg and colleagues14认为端粒酶的作用主要在于延长 了端粒悬垂的长度。细胞的复制期限被认为由最终导致衰老 的两个机制决定，一个是累积的 DNA 损伤，另外一个是端 粒的进行性缩短。Weinberg and colleag

13、ues研究了一个端粒的 特殊悬垂结构在衰老过程中的作用，悬垂结构只在富含C的 末端之外还有一个由几百个核苷酸组成的富含G的结构。据 称 Shay 实验小组15的研究策略是通过抑制端粒酶活性，从 而迫使永生化细胞转变为正常细胞，进入正常的衰老和死亡 模式。在衰老异常发展中有一种早衰人群，即从 20岁开始 皮肤和毛发等便迅速衰老，其原因仍在于制造端粒酶的遗传 基因。细胞在分裂的时候， DNA 双螺旋结构以其一根长链为 “模子”进行DNA复制。在DNA修复损伤的时候，“拆解”DNA的双螺旋结构是必要的，制造端粒酶的遗传基因在解开 DNA螺旋结构上起作用。像制造端粒酶并从事DNA复制和 修改错误的一类

14、遗传基因，若与延长细胞寿命的端粒酶良好 结合，我们也许能期待向“长生不老”的目标进一步接近。 四、展望和未来总之，人类体细胞在复制衰老过程中产生的 端粒丢失现象已在体外得到了证实，而且体内的端粒丢失可 作为判断供体年龄的依据。 我们只要设法使已衰老的人体 内各种干细胞的端粒长度恢复到年轻时的水平，老人就会返 老还童和长生不老。但在人类端粒及端粒酶的基础研究中， 还存在着许多难点，如：人端粒末端的精细结构，端粒的非 端粒酶延伸机制；人端粒酶的具体结构及其基因所在的位 置；端粒酶的激活机制及其活性调节等，均有待于回答。尽 管如此，我们似乎仍看到了前景的美好。毕竟人们已找到了 同衰老有着紧密相关性的

15、因素端粒和端粒酶。人们对于 端粒抑制剂的研究已经蓬勃的展开了。故进一步研究端粒酶 的活性调节机制，对于开发新型延缓衰老的端粒酶抑制剂无 疑具有重要意义。Colorado大学的两位研究人员ThomasCech和Robert Weinbrg16博士已独立地克隆出一种控制人 类细胞端粒酶活性的基因。应用这种基因，很有可能得到一 种新的蛋白质端粒酶的控制剂。关于衰老机理和抗衰老 的研究领域现在仍然是非常活跃的，并将受到越来越足够的 重视，因为它对于延缓衰老，实验老年医学研究的目的即防 止人类早衰，保持人体健康长寿是极为重要的。但是，就目 前人类在这方面的研究来看还很薄弱。在今后一个时期内， 有关衰老与

16、抗衰老的研究重点还应放在以最新生物学技术 研究有关长寿与衰老基因的克隆、结构分析以及对这些基因 的调控机制；机体衰老过程中自由基、突变以及其它有害刺 激因素启动细胞衰老凋亡的分子机制和这些过程被调控的 分子机理；利用衰老基因与长寿基因的研究成果进行的基因 治疗方面研究等。参考文献 1.Rabl.C Uber ZelltheilungMorphologisches Jahrbuch 1885;10;214-330.2.McClintock B.The stability of broken end of chromosome in Zea mays.Genetics 1941;41:234-282.3.Muller HJ. The Remaking of chromosomes. The collecting net. Woods Hole 1938;13:181-198.4.Hayflick,L. The lim