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1、第一节 粘附分子的种类和结构目前按粘附分子的结构特点可将其分为以下四类：（1）粘合素家族（integrin family） 的粘附分子；（2）免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily,IGSF）的粘附分子； （3）凝集素家族（selectin family）;（4）钙离子依赖的细胞粘附素家庭（Ca2+-dependent cell adhesion molecule family）的粘附分子或称Cadherin。此外还有一些其它未归类的 粘附分子。一、粘合素超家族国内将integrin译为粘合素、整合素等，本书暂命名为粘合素。integrin是最初在1986年提出
2、的概念，描述一个膜受体家族，此家族的粘附分子主要介导细胞与细胞外基质的粘附，使细胞得以附着而形成整体（integration），故得名。此外，粘合素家族的粘 附分子还介导白细胞与血管内皮细胞的粘附。12 - LSflm櫛人区IV T11 曲 TO长链图2-1 integrin分子的结构（示意图）注：a .in tegrin分子电镜下所见（模式图），黑区部分显示int egrin分子a、p亚 单位所组成的球部，为配体结合域；b.integrin分子的结构模式图，显示出a亚单位的二价阳离子（Mg2+ ）结合区和a、 p 亚单位的重复序列。（一）粘合素分子的基本结构粘合素家族的粘附分子都是由a、B两
3、条链由非共价键连接组成的异源双体（heterodimer）, a、B链均为I类穿膜蛋白。a链的分子量为120210kKa, B链的分 子量为90130kDa，个别B链（如B 4）分子量为220kDa。不同的a链（或称a亚单位） 或B链（或称B亚单位）氨基酸序列有不同程度的同源性，在结构上有其共同的特点。a 和B亚单位均由胞膜外区、胞浆区、穿膜区三部分组成。胞浆区一般较短，可能和细胞骨 架相联。空膜区富含疏水氨基酸。B亚单位的胞膜外区含有4个富含半胱氨酸的重复序列， 靠近外侧N端的4050kDa的氨基酸残基通过链内二硫键紧密折叠在一起；a亚单位的胞 膜外部分有7个同源重复序列，靠近外侧N端的3个
4、或4个重复序列中含有 Asp-X-Asp-X-Asp-Gly-X-X-Asp或类似结构，与integrin分子结合二价阳离子（Mg2+有 关，并与B亚单位共同构成粘合素分子的配体结合部位，其中a亚单位的二价阳离子结合 区与integrin分子配体结合的特异性和亲和力有关。某些integrin分子的a亚单位在转 录后被剪接为两段，一段为劳作膜部分，较小，约2030kDa；另一段为胞膜外部分，较 大，两者通过二硫键连接起来（图2-1）。电镜下可见integrin分子有一个球状头部，向 下伸展有两条杆状结构穿过细胞膜的磷脂双层。（二）粘合素超家族的组成目前已知至少有14种a亚单位和8种B亚单位，除a
5、 7和a IEL外，其它粘合素分子 亚单位均已基因克隆成功。a亚单位和B亚单位组合构成粘合素分子并不是随机的，多数 a亚单位只能与一种B亚单位结合构成异源双体，但也有的a亚单位可与几种不同的B亚 单位组合，如a V （CD51）可分别同B 1、B 3、B 5、B 6和B 8亚单位组成integrin分子， 而大部分B单位则可以结合数种不同的a亚单位。目前按B亚单位的不同可将粘合素家族 分为8个不同的组，在同一组中的粘合素分子不同成员B链相同，a链不同。已知a链和 B链有20种组合形式（表2-1）, B 1、B 3、B 4、a 3和a 6等亚单位的mRNA分子可有 不同的剪接形式，更增加了粘合素
6、分子的多样性。（三）粘合素分子的分布粘合素分子的体内分布很广泛，多数粘合素分子可以表达于多种组织细胞，如VLA组 的粘合素分子在体内广泛分布于各种细胞细胞；而多数细胞可同时表达数种不同的粘合素 分子，对体外哺乳动物来源的细胞系粘合素分子表达研究发现，每一种细胞系可同时一有 达210种不同的粘合素分子，但不同类型的细胞表达粘合素分子的种类是不同的。某些 粘合素分子的表达则具有明显的细胞类型特性，如gpIIb/IIIa（IIb/B 3）主要表在宾巨核 细胞和血小板；LAF-1、Mac-1、P150/95只表达在白细胞表面；a 6B 4特异性表达在上皮 细胞。每一种细胞粘合素分子的表达可随其分化与生
7、长状态的改变而变化。（四）粘合素分子识别配体的短肽序列粘合素分子在与配体结合时所识别的只是配体分子中由数个氨基酸组成的短肽序列。 不同的粘合素分子可能识别相同的短肽序列或同一个配体中不同的短肽序列。由于同一短 肽序列可以存在于几种不同的配体中，因此，每一种粘合素分子可能有几种细胞外间质成 分做为配体，而每一种细胞外间质中的配体也可能被几种不同的粘合素分子所识别。1.识别RGD序列的粘合素分子 a 5B 1、a祁1、a IIbp 3、a祁3、a祁5、a v B 6都可以识别配体分子中的RGD序列，多种细胞外间质成分（包括FN、VN、FB、vWF） 都含有RGD序列，它们在体内的分布极为广泛。含有
8、RGD序列的人工合成肽可以抑制上述 粘合素分子与配体的结合。2识别非RGD序列的粘合素分子 a 2B 1、a 4p 1、a xp 2、a II bp 3、a 4p 7可分 别识别其配体分子中DGEA、EILDV、GPRP、KQAGDV、EILDV等短肽序列，其中KQAGDV具有与RGD类似的结构。上述短肽序列可以与RGD序列在于同一个配体分子中，如FN分子中 同时存在RGD和EILDN序列。表2 -1 integrin家族及其相应配体分组成员a /0亚单位分子 量（kDa）亚单位结构分布配体结合位占八、VLA组 （0 1 组）VLA-1210/130(CD49a/CD29)a 10 1广泛CA
9、, LMVLA-2165/130(CD49b/CD29)a 20 1广泛CA, LMDGEAVLA-3135+25/130(CD49c/CD29)a 30 1广泛FN, LM, CARGD?VLA-4150/130(CD49d/CD29)a 40 1白细胞MoFN, VCAM-1EILDVVLA-5(FNR)135+25/130(CD49e/CD29a 50 1广泛FNRGDVLA-6(LNR)120+30/130(CD49f/CD29a 60 1广泛LMa 70 1a 70 1LMa 80 1a 80 1?VNR-0 1150/130 (CD51/CD29a v0 1VN, FNRGD白细
10、胞粘 附受 体组（0 2 组）LFA-1180/95(CD11a/CD18)a L0 2白细胞ICAM-1ICAM-2ICAM-3Mac-1165/95(CD11b/CD18)a M0 2吞噬细胞 大颗粒细 胞C3bi,FBX因子，ICAM-1P150, 95150/95(CD11c/CD18a X0 2吞噬细胞 大颗粒细 胞FB, C3biGPRP血小 板糖（0 3 组）gpllbllla120+24/105(CD41/CD61)a Ilb0 3血小板 En,Mo, PMNFB, FN, vWF Thr,RGDKQAGDVVNR-0 3125+24/105(CD51/CD61)a v0 3广
11、泛VN,FB, vWE,Thr FN,CARGD0 4组a 60 4120+30/105(CD49f/CD104)a 60 4表皮细胞LM0 5组VNR- 0 5125+25/110a v0 5广泛VN,FNRGD(CD51/-)p 6组a vp 6125+25/106(CD51/-)a vp 6FNRGDp 7组a 4p 7(LPAM-1)150/-(CD49d/-)a 4p 7 a IELp 7FN,VCAM-1 ?EILDVp 8组a vp 8150/-(CD51/-)a vp 8?注：FNfibronectin,纤粘连蛋白）LM（lamnin,层粘连蛋白）Thr（thrombospon
12、din,血栓海绵蛋白）VLA （very alte appearingantigen,很晚出现的抗原）CA（collagen,胶原蛋白）VN（vitronectin,玻璃粘连蛋白） FB （fibronogen,血纤维蛋白） vWF（von Willebrand factor,von Willebrand 因子） RGD： Arg-Gly-Asp（精-甘-天冬KQAGDV:Lys-Gln-Ala-Gsp-Val（赖-谷氨酰胺-丙-甘-天冬-缬） DGEA:Asp-Gly-Glu-Ala（天冬-甘-谷-丙）GPRP:Gly-Pro-Arg-Pro（甘-脯-精-脯） EILDV:Glu-Ile-L
13、eu-Asp-Val（谷-异亮-亮-天冬-缬） ICAMT:in tercellular adhesion moleculeT,细胞间粘附分子 T ICAM-2:in tercellular adhesion molecule-2,细胞间粘附分子-2 ICAM-3:in tercellular adhesion molecule-3,细胞间粘附分子-3 VCAM-1:vasccular cell adhesion molecule-1,血管细胞粘附分子 T IEL:intraepithelial lymphocyte,上皮内淋巴细胞LPAM-1:leukocyte platelet adhes
14、ion molecule-1,白细胞血小板粘附分子T3识别序列尚未明确的粘合素分子 包括a IB 1、a 6B 1、a 7p 1、a 8p 1、a Lp 2、 a Mp 2、a 6p 4、a IELp 7、a vp 8 等。（五）纤维粘连蛋白integrin分子的配体包括多种细胞外基质成份，其中纤粘连蛋白（fibronectin,FN） 与p 1、p 3、p 5、p 6和p 7等多组integrin分子受体结合，对细胞的生长、分化、活 化、移动等过程具有重要的调节作用。FN的分子量约为550kDa，由a、p两条多肽链构成，两条链在羧基端以二硫键相连。 a链和p链的氨基酸组成和结构相似，a链略长
15、。FN由成纤维细胞、血管内皮细胞、巨噬 细胞等合成和分泌，通常以两种形式存在：（1）血浆FN,以二聚体形式存在，含量可高 达300p g/ml；（2）存在于结缔组织有关的基底膜及多种细胞表面，为多聚体。两种形式的FN结构有所差异。不同种属的FN具有高度同源性，分子中均含有三类同源重复序列， 每类重复序列有其特定的肽链折叠方式。I型重复序列（type I repeat）:由约45个氨 基酸残基构成，分布于FN分子的氨基端和羧基端；II型重复序列（type II repeat）: 由约60个氨基酸组成，插入氨基端I型重复序列之间;III型重复序列（type III repeat）: 由约90个氨基酸构成，分布于肽链的中间部分（图2-2）。不同细胞来源的FN分子结构亦略有差异，这是由于mRNA水平上不同的剪接方式造成
