《Nrf2相关知识普及》由会员分享，可在线阅读，更多相关《Nrf2相关知识普及（3页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、c-aQ n 口口 a 口 HU 口 口 -口 0S00 is! 口口 口口 O0S口口.1-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company Onel-CAL -本页仅作为文档封面，使用请直接删除Nrf2相关知识普及(总2页) O 口口 7口11匚 口 E3 口Keapl-Nrf2-ARE 信号通路氧化应激产生的活性氧(reactive oxygen species, ROS)直接或间接地损伤细胞内 蛋白质、脂质、核酸等大分子物质的生理功能，是众多疾病发生的病理生理基础。机体形 成了一套复杂的氧化应激应答系统，当暴露于亲电子试剂或活性氧刺激时，能诱导出一系 列的保护性蛋白，以缓解细胞
2、所受的损害。Nrf2 (NF-E2-related factor 2)是细胞氧化 应激反应中的关键因子，受Keap1的调控，通过与抗氧化反应元件ARE(antioxidant response element)相互作用，调节抗氧化蛋白和II相解毒酶的表达。Nrf2与Keapl的结构特征Nrf2是CNC转录因子家族成员，含有6个高度保守的结构域Neh (Nrf2-ECH homology)，分别被命名为Nehl-Neh6。Nehl区包含1个C端亮氨酸拉链结构bZip (basic leucime zipper)， bZip与细胞核内小Maf蛋白(small Maf proteins)形成异二聚体
3、，使 Nrf2能够识别、结合ARE,从而启动目标基因转录。Neh2区是Nrf2与胞浆蛋白Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein-1)结合区，含有 ETGE 基序、DLG 基序两个结合位 点。Neh4、Neh5是参与启动下游基因转录的结构域，当进入细胞核的Nrf2以Nrf2-Maf的 形式与ARE结合后并不能立即启动转录，尚需要其他辅助蛋白如CREB结合蛋白、转录激 活剂与Nrf2的Neh4, Neh5两个结构域结合后，才能启动转录过程。Keap1是Nrf2在细胞质中的结合蛋白，并与肌动蛋白结合锚定于胞浆中，含有5个结 构域，分别为N端结构域(NTR)、
4、干预区(IVR)、BTB区、双甘氨酸重复区(DGR) 和C端结构域(CTR)。其中DGR区也叫Kelch区，是Keap1与Nrf2的结合区，同时也 是与胞浆内肌动蛋白结合的位点；IVR区富含半胱氨酸，是整个蛋白的功能调节区；BTB 区与看Keap1同源二聚有关。Nrf2的活化有证据显示，修饰Keap1的半胱氨酸残基，可以使Nrf2在细胞核内积聚，并且表达Nrf2 的靶基因。有人认为，在正常条件下，Nrf2与Keap1结合，存在于细胞之中，发生氧化应 激时，Keap1的半胱氨酸残基被修饰，改变构象导致Nrf2释放出来，进入细胞核中，与 ARE结合后，促进靶基因的表达。然而后来发现，诱导剂无法使K
5、eap1-Nrf2解离，并且 Nrf2可以经泛素化后降解。Keap1通过其BTB区结合Cul3、Kelch区结合Nrf2,将Nrf2连接到E3复合体，使泛 素从E3转移到Nrf2的赖氨酸残基(位于ETGE基序、DLG基序之间)，泛素化的Nrf2被 迅速降解。发生氧化应激时，Keap1特定的半胱氨酸残基被修饰，导致构象的改变，DLG 基序与Keap1的亲和力减弱而分离，即所谓的hinge and latch模型，从而免于泛素化降 解。另外，多种蛋白激酶，例如MAPKs、PKC、PI3K等，可通过诱导Nrf2的磷酸化参与 对Nrf2转录活性的调节。BNrf2KeaplCLilbindEingNrt
6、2dlfntrujtlGnbindingKe elpI bi hdrij Tra-ri&dd:l 彳百tl 心nSiHAHMBf binding DFM bindingNri2 degradationReference: Free Radical Bio Med. 2012, 52, 973-982.附：泛素与泛素化泛素是一类低分量的蛋白质，泛素化是指泛素分子在一系列酶作用下，对靶蛋白进行特异 性修饰的过程。泛素化修饰涉及泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3的一系列 反应:首先在ATP供能的情况下酶E1粘附在泛素分子尾部的Cys残基上激活泛素；接着,E1 将激活的泛素分子转移到E2酶上；随后,E2酶和一些种类不同的E3酶共同识别靶蛋白，对 其进行泛素化修饰。E3酶的外形就像一个夹子,靶蛋白连接在中间的空隙内，酶的-侧结构 域决定靶蛋白的特异性识别，另一侧结构域定位E2酶以转移泛素分子。蛋白质泛素化的结 果是使得被标记的蛋白质被蛋白酶分解为较小的多肽、氨基酸以及可以重复使用的泛素。
