不稳定心绞痛

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1、不稳定性心绞痛的循证治疗一定义和发病计青况 不稳定心绞痛不是一独立疾病，而是一临床综合征，指介于稳定心绞痛和急性心肌梗死之间的、一系列有症状心肌缺血征候群。 其临床谱包括三种类型心绞痛：一是初发劳力性心绞痛，即心绞痛起病于近4-8周内，严重程度在CCS （Canadian Cardiovascular Society ）111级或以上；二是恶化劳力性心绞痛，在以往稳定心绞痛基础上，发作更频繁、更易诱发、症状更重、持续时间更长、 硝酸甘油不易缓解；三是静息心绞痛，指在安静状态或情绪平静时发病，持续时间在15-20分钟以上。变异性心绞痛（Prinzmetal 心绞痛）常在休息时起病，呈发作性胸痛，

2、程度重，常伴有明显的ST段抬高和室性心律失常，是不稳定心绞痛的另一类型。急 性心肌梗死后早期（四周内）心绞痛的病理生理与不稳定心绞痛相似，预后不良，归入不稳定心绞痛有助于治疗。仅以症状描述对不稳定心绞痛分类，并以此指导治疗和危险评价是不全面的。综合有无ST段改变、心肌损伤标志物（如Tnl, TnT） 以及基础冠心病，有利于进行有针对性而非经验性治疗，对预后分析更有价值。更详尽的分类应包括心绞痛等同症状、用药情况、 胸痛程度、临床背景、诱发因素、粥样硬化病变程度、冠脉阻塞的动力性变化、左室功能等对治疗决策和危险评估可能更有帮助。 此外，根据不稳定心绞痛的5个独立致病因素（即血栓形成、冠脉阻塞、冠

3、脉收缩或痉挛、炎症和心肌耗氧量增加）进行分类， 并将其整合到现有分类系统，对指导治疗可能会有更大帮助。如病人有较严重静息时胸痛伴心电图异常，如无心肌酶检测结果，很难鉴别不稳定心绞痛和演变中的非Q波心肌梗死。通常心肌 酶升高超过正常上限二倍以上，可诊断急性心肌梗死，而非不稳定心绞痛。TnT和TnI对诊断心肌坏死的特异性和敏感性更高。 轻度TnT或TnI升高，即使CK正常，也提示预后不良。不稳定心绞痛患者的心电图常有ST段和T波异常，且ST-T改变可提高 诊断急性心肌缺血的可靠性并提示预后不良。但许多患者心电图正常，因此心电图异常不是诊断不稳定心绞痛的必需条件o Langer 等报道了196例以不

4、稳定心绞痛住院的病人，包括恶化劳力性心绞痛、静息心绞痛和缺血性胸痛持续时间20分钟以上，而无急 性心肌梗死证据的患者。经详细检查，135例确诊。其中25%病人入院时心电图表现为ST段压低，16%ST段抬高，既有ST段压低 又有ST段抬高者占4%，55%患者无ST段改变。不稳定心绞痛诊断依据：1有不稳定性缺血性胸痛，程度在CCSIII级或以上；2明确的冠心病证据：心肌梗死、PTCA、冠脉搭桥、 运动试验或冠脉造影阳性的病史；陈旧心肌梗死心电图表现；与胸痛相关的ST-T改变；3除外急性心肌梗死。在不稳定心绞痛的临床试验中，都试图明确界定不稳定心绞痛类型，要求入选病人必须有基础冠心病的客观证据。所有

5、静息心绞 痛均为入选标准，但非静息性胸痛入选情况和入选病人是否有心电图异常各试验差异较大。入选标准包括恶化劳力心绞痛，排除 静息心绞痛的试验，要比重点观察静息心绞痛临床试验的缺血性事件终点少。既使用严格的诊断标准，很多试验也难免入选一些 无冠心病的病人。在美国，1990-1992年每年出院诊断为不稳定心绞痛患者超过70万人，与每年心肌梗死人数相近（其中近1/3是非Q波心肌梗死） 随着一级预防，二级预防和早期干预的概念越来越受重视以及健康教育的普及，心肌梗死和不稳定心绞痛住院率在增加。 现在仍无不稳定心绞痛发病率的准确数字。该综合征的临床表现和病情差异很大，广义的不稳定心绞痛包括所有初发心绞痛和

6、所 有心绞痛程度加重患者。如果用更严格的定义，并除外最终演变为心肌梗死者，不稳定心绞痛作为冠心病发病首要表现者仅占10%。 多数不稳定心绞痛收住CCU病房治疗，但对临床症状较轻的病人，因受监护病床数量的限制和各地治疗常规的不同等诸多因素的 影响，可能未收住CCU治疗。目前还没有对诊断标准和出院诊断进行标准化，因此会影响发病率统计数字的可靠性。如果能对CCU 的不稳定心绞痛进行更严格的注册登记，会得到更准确可靠的数据，但现在对这些数据的归纳总结还很有限。二 自然病程 不稳定心绞痛的自然病程取决于冠状动脉病变的程度和范围、是否有伴发病、年龄、缺血性疼痛的性质（从较轻的单纯初发心绞 痛到严重的静息心

7、绞痛）、是否有左室功能不全以及药物治疗的疗效。随着治疗学的进展，其转归已大为改观。在应用常规治疗（卧床休息、硝酸酯和B阻断剂）以前的年代，在不稳定心绞痛中，30天心肌梗死和死亡发生率达40%和25%；到70年代这一 数字分别降至10%和2%；1979-1980年间，加拿大的一项研究显示汉米尔顿市所有因不稳定心绞痛住院患者，1年观察期内住院 死亡率和1年死亡率分别是1.5%和9.2%。到80年代，临床研究的入选标准已趋向危险更高的病人，有些临床试验还包括了非Q 波心肌梗死病人，所以在这些研究中， 5天死亡和非致命性心肌梗死发生率的联合终点近10%。随着肝素和阿司匹林的使用，这 一数字已降到4%。

8、近期的不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死临床试验-心肌梗死溶栓治疗IIIa（the Thrombolysis In Myocardial Ischemia, TIMI Illa）试验显示不稳定心绞痛6周非致命心肌梗死为6.5%，死亡率为1.2%。三 发病机制和病理生理 不稳定心绞痛是急性心肌缺血的临床表现，这是活动性冠状动脉斑块内所发生的病理生理事件累积的结果。随着对这些病理生理 过程认识的深入，仅单纯对冠状动脉造影所见斑块的形态学描述是不够的，更重要的是要探索斑块的细胞生物学行为。这一领域 的知识已有长足发展，同时也促进了循证治疗的进步。冠脉粥样硬化进展所致的管腔进行性狭窄是不稳定心绞痛发病机制之

9、一。早期对不稳定心绞痛血管造影的研究几乎无一例外地观 察到阻塞性粥样硬化病变的存在，这为冠状动脉血运重建提供了理论基础。然而，就病变血管的程度和数目来讲，不稳定心绞痛 和稳定心绞痛及心肌梗死冠脉造影所见并无明显区别。不稳定心绞痛患者之间，冠脉病变程度的差异也很大，轻者可无明显的狭 窄，重者可有左主干病变（占 5-10%），也可是单支病变（占20%），双支病变（占30%）或三支病变（占40%）。相对于稳定心 绞痛来讲，不稳定心绞痛血管狭窄程度常是轻中度狭窄，但侧支循环欠发达。因此，冠脉的固定狭窄程度不能完全解释不稳定心 绞痛的成因。粥样硬化斑块突然破裂，并在此基础上形成血栓，冠脉固定狭窄加重，在

10、不稳定心绞痛发病中起关键作用。不稳定粥样硬化斑块 内胆固醇和胆固醇酯含量增多、纤维帽薄弱、结缔组织和平滑肌细胞减少以及炎症浸润是斑块脆弱易于破裂的内在固有因素；冠 脉局部血流紊乱、压力变化等导致的剪切应力增加，引起斑块破裂。内皮 von Willebrand 因子和内皮下胶原暴露，血小板表面 糖蛋白I b/lX能识别von Willebrand因子，与之以受体-配基方式结合；GPla/IIa与胶原结合，引起血小板粘附。血小板粘 附触发细胞内信号传递，胞浆钙含量增加，GPlIb/IIIa构型发生变化，使之转变为激活形式。血小板表面GPlIb/IIIa受体能识别 纤维蛋白原RGD序列并与之桥联，引

11、起血小板聚集，并为血凝块形成提供了反应表面。粥样硬化斑块内存在大量组织因子，它与 Wa因子结合在血小板表面形成复合物，产生凝血酶，催化水解纤维蛋白原变为纤维蛋白。管腔不全阻塞，心肌血流减少，导致 心肌缺血，但缺血尚未到引起心肌坏死的程度。另外血小板激活后，表面P-选择素表达增加，吸引趋化白细胞，促进局部炎症反 应。血小板的激活和血栓形成是不稳定心绞痛发生的关键，这是临床上应用阿司匹林、肝素以及新开发的血小板Ilb/IIIa受体拮 抗剂等抗栓治疗的重要理论依据。但对急性冠脉综合征的二个死亡尸检研究发现，有 40%和 46%的病例并无斑块破裂的证据，提 示斑块破裂并不是血栓形成的必须条件，必定还存

12、在冠脉内血栓形成的其它触发因素。另外，在非心源性死亡者尸检中，有10-25% 患者有冠脉斑块破裂，但无血栓形成，提示斑块破裂和血栓形成的关系不像原来认为的那样密切。冠脉粥样硬化是一炎症性疾病，这一理论近年来受到广泛关注。在不稳定心绞痛，炎症反应常很强烈。引起炎症的确切机制仍不 清楚，部分原因可能是免疫性的。刺激炎症反应的候选抗原有修饰的LDL、巨细胞病毒、肺炎支原体等。对不稳定斑块的病理检 查发现有大量单核-巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞和中性粒细胞浸润。活动性斑块的炎症反应涉及细胞间的相互作用、基质降 解蛋白的分泌（如金属蛋白酶等）、以及细胞因子、致炎物质和多种生长因子的表达。炎症能激活冠状动

13、脉内皮细胞，内皮功能 不良诱发血栓形成；同时炎症局部产生的蛋白水解酶可降解斑块纤维帽，使斑块更不稳定，易于破裂，使稳定心绞痛演变为不稳 定心绞痛。二个临床研究显示对不稳定心绞痛进行大环内酯抗生素治疗，能改善预后。虽然尚不清楚抗生素的益处是其抗菌作用 还是其抗炎作用，但该这一结果确实提示炎症在不稳定心绞痛发展中起一定作用。但其它研究也发现，非心源性死亡的稳定心绞 痛病人，尸检也有炎症浸润。因此，尽管炎症反应在稳定心绞痛演变为不稳定心绞痛过程中起重要作用，但不是唯一原因。 内皮细胞功能不良扩血管作用减弱和血小板释放的血管活性物质所致的血管收缩使血流进一步减少。血管内皮脱失和功能不良， NO 和 P

14、GI2 等扩血管物质产生减少，此外内皮功能不良使某些扩血管活性物质（如乙酰胆碱）的扩血管效应逆转为缩血管效应； 另一方面，血小板激活和血栓形成后，血小板释放和产生多种缩血管物质，如ADP、血栓素A2、5羟色胺、凝血酶、血管紧张素 II、内皮素等。缩血管效应的增强使冠状动脉在原有的固定狭窄基础上产生血管收缩，产生动力狭窄，冠脉血流进一步减少。 心肌耗氧量增加。冠状动脉固定性狭窄引起心肌供氧减少，在此基础上，如心肌耗氧量增加，如甲状腺机能亢进、感染、发热、 心动过速等，会促使慢性稳定心绞痛发展为不稳定心绞痛。四 治疗（一）急性期治疗 急性期的治疗目标是缓解疼痛、解除焦虑和抗缺血，减少心肌梗死和猝死危险。治疗措施包括监护、抗缺血治疗、抗血栓治疗、 血运重建和血流动