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1、风险管理在验证活动中的应用系列： 质量风险管理工具质量风险管理的原则之一是质量风险管理流程的评估结果，正式性和文件化应与其风险级别相适应。通常来说，最好能运用一个系统的质量风险管理工具，但正式的风险管理工具常常是既不合适又不须要的，因为实施质量风险管理流程只是为从前的非文件化或历史数据供应了一种合适的学问管理和文档框架，所以，只要符合质量风险管理的要求，运用非正式的风险管理程序（如运用阅历工具或内部程序）也被认为可接受。风险管理的正式程度包括简易化程度、相关项目专家、组织构架、工具和文件系统的严谨和正式程度。风险管理的严谨和正式性要求程度受很多因素的组合影响，包括（但不限于）：o 风险问题的紧
2、急程度（例如：影响病人平安或产品质量）；o 问题、工艺或系统的困难性；o 相关历史数据和相关文献的可用性；o 工艺学问和阅历的好用性程度。没有一个或一套工具适用于全部的质量风险管理过程。ICH Q9中给出了制药行业与药政机构公认的几种风险管理工具，以下列几种工具为例进行质量风险管理流程的简要说明：（1）失效模式与影响分析(Failure Mode Effects Analysis ,FMEA)FMEA是确定某个产品或工艺的潜在失效模式，评定这些失效模式所带来的风险，依据影响的重要程度予以风险分级并制定和实施各种改进和补偿措施的设计方法。该工具潜在运用领域：o 风险优先性排序（运用打分法）；o
3、风险限制活动的有效性监督；o 用于设备和厂房，也可被用于生产工艺分析以确定高风险步骤或关键参数；实施步骤：o 成立评估小组；o 将大的困难的工艺分解成易执行的步骤；o 识别已知和潜在的失效模式；o 通过集体探讨得出已有失效和潜在失效的列表；风险评估判定标准可采纳以下两种方法：o 定性法：高、中、低o 打分法：5、3、1表1 风险评估定性判定标准评估严峻性可能性可检测性高预期将具有特别显著的负面影响。影响可预期为有显著的长期影响和/或潜在灾难性的短期影响。在产品的生命周期中可能会发生几次。缺陷状况的检测特别可能（每次发生都可检测到）中预期具有中等的影响。影响预期有短期至中期的有害影响。在产品生命
4、周期中可能会发生。缺陷状况的检测认为很可能（例如，每发生2次检测到1次）低预期具有较小的负面影响。所导致的危害预期具有特别微小的短期的有害影响。在产品生命周期内不太可能发生。缺陷状况的检测被认为不太可能（例如，每发生3次检测到1次以下）危害的严峻性被认为是三项风险参数中最重要的一个。一般而言，风险的严峻性高不应当依靠于检测机制来降低风险的评级。所识别出的危害发生可能性是次要的风险参数，假如危害发生可能性特别低，即使严峻性高也不肯定要实行特殊措施来进行限制或预防。将把严峻性和可能性合在一起来评价风险级别。在进行评价之后，将风险级别和可检测性合并到一起来确定整体的风险优先性。通过如下方式对风险优先
5、性进行评价：表2 风险级别定性判定矩阵风险级别可能性低可能性中等可能性高严峻性高风险级别2风险级别1风险级别1严峻性中风险级别3风险级别2风险级别1严峻性低风险级别3风险级别3风险级别2表3 风险优先性定性判定矩阵风险优先性检测可能性低检测可能性中等检测可能性高风险级别1风险优先性高风险优先性高风险优先性中风险级别2风险优先性高风险优先性中风险优先性低风险级别3风险优先性中风险优先性低风险优先性低表4 FMEA矩阵示例工艺步骤潜在失效最差状况严峻性可能性可检测性风险优先性实行措施（2）危害分析和关键限制点(Hazard Analysis and Critical Control Points,
6、 HACCP)HACCP是一种系统化，主动主动和预防性的风险管理方法，用以确保产品的质量、牢靠性和平安性。HACCP运用技术和科学的原理去分析、评估、预防和限制风险或由于产品设计、开发、生产和运用所产生的危害后果。表5 HACCP简化矩阵示例危害监测关键限制点系统可能的订正措施保存记录该工具潜在运用领域：o 用以识别并处理物理、化学和生物危害相关联的风险；o 当对工艺了解足够全面时，有助于支持关键限制点的识别；o 促进生产工艺中关键点的监控。实施步骤：o 对过程的每一步实施危害分析；o 为每个步骤制定预防性措施；o 定义关键限制点（CCP）；o 建立目标水平关键限度；o 建立CCP监测体系；o
7、 建立当监测显示关键限制点不在限制状态时应当实行的订正措施；o 建立确认规程并证明HACCP体系行之有效；o 对全部规程步骤建立文件并保留记录。（3）危急和可操作性分析（Hazard and Operability Analysis, HAZOP）HAZOP基于假定风险事务是与设计或操作目的之间的偏差造成，以辨识危急因素的系统的头脑风暴技术。该工具潜在运用领域：o 原料药和制剂产品生产工艺，如处方、设备和设施等；o 工艺平安性危急因素评估；o 生产过程中关键限制点的日常监控。如何实施?o 辨识设计缺陷、工艺过程危害及操作性问题；o 分析每个工艺单元或操作步骤，识别出那些具有潜在危急的偏差。（4
8、）预先危害分析(Preliminary Hazard Analysis ,PHA)PHA基于适用的以往的阅历和风险或失效的学问，通过分析、识别将来的危急、危急状态和可能发生危害的事务，并估计它们在某一详细活动、厂房、产品或系统内发生的可能性。该工具潜在运用领域：o 已存在的系统更适用；o 针对产品、工艺和设施设备设计；o 适用于一般产品、分类产品和特殊产品；o 开发早期，在设计细微环节或操作程序方面仅有少量信息时运用，常常是进一步探讨的先驱（先兆）；如何实施?o 确定风险事务发生的可能性；o 对健康可能导致的损害或损伤的程度的定性评估；o 确定可能的补救措施。（5）其他质量风险管理工具一些简易的质量风险管理工具可以支持风险的识别，如下所示：o 流程图o 检查表o 工序图o 因果图（石川图/鱼骨图）o 风险排序和筛选o 统计学工具o 头脑风暴法除了ICH给出的风险管理工具外，传统的调试与确认活动中还运用了其它两种不太正式但被行业所认可的方法：系统影响性评估和部件关键性评估。一般状况下，简易的质量风险管理工具常常会和其它工具结合应用，来完成一项详细的质量风险管理流程，如部件关键性评估常常和FMEA联用执行设备/系统的功能/部件风险评估。
