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1、慢性乙型肝炎发展过程中的免疫失衡乙型肝炎病毒(HBV)感染是导致慢性肝炎，肝纤维化，肝硬化和肝细胞癌(HCC)的主要 危险因素之一。尽管存在疫苗和治疗药物，但乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是全球主要的健 康问题。全世界有超过3.5亿人长期感染HBV,每年约有100万人死于HBV相关并发症。 尽管慢性乙型肝炎的病因包括许多因素，但 HBV 持续感染是一个复杂的过程，涉及宿主免 疫系统和病毒之间的相互作用，导致先天性和适应性免疫反应的丧失。 HBV 如何调节先天 性和适应性免疫细胞的持续病毒感染,一直是研究的热点。急性乙型肝炎的消退与功能有效的多特异性抗病毒 T 细胞反应相关。在感染的早期， 先天
2、细胞内反应的诱导是不充分的。长期的保护性记忆可以长时间控制感染。这可能是因为 微量病毒没有完全清除，并且它们继续刺激和维持免疫系统。即使从急性感染中恢复后，它 也以隐藏形式在肝细胞核中存在。1 HBV 诱导免疫抑制性单核细胞/巨噬细胞单核细胞/巨噬细胞是在外周血和器官组织中发现的重要先天免疫细胞，并在先天和后 天免疫反应中起多种作用。单核细胞/巨噬细胞通过抑制或激活表面分子与淋巴细胞相互作 用。HBV刺激转化生长因子B(TGF-B)和白介素10(IL-10)的单核细胞/巨噬细胞分泌，同时 抑制肿瘤坏死因子a(TNF-a)和IL-12的分泌。研究表明，HBsAg或HBV可以直接诱导 健康成年人单
3、核细胞 PD-L1 和 HLA-E 的表达以及抗炎细胞因子的分泌。且可以通过 TLR2/MyD88/NF-k B信号传导和STAT1-Ser727磷酸化诱导炎性细胞因子单核细胞产生， 并通过抑制STAT1-Tyr701抑制干扰素(IFN)-a诱导的statl, stat2和ch25h表达。因此， HBV 诱导的抑制性单核细胞/巨噬细胞在慢性持续感染的免疫发病机制中起关键作用。2 HBV 诱导髓样来源的抑制性细胞分化髓源抑制细胞(MDSC)是骨髓来源的细胞亚群的抑制功能，其可被分为两个主要的子组 为M-MDSC和PMN-MDSC，根据它们的表型和形态特征。HBV通过信号转导途径如 ERK/IL-
4、16/STAT3/PI3K诱导单核细胞分化为MDSC，从而抑制淋巴细胞的激活和功能。 MDSC 不仅直接抑制通过这种机制如精氨酸的 T 细胞应答也间接通过诱导调节性 T 细胞 (T-REG)影响免疫调节功能。3 HBV 损害 NK 细胞功能并诱导 NK 细胞分化NK 细胞是另一种重要的先天免疫细胞，可以有效，快速地识别和去除不受 MHC 限制 的病毒感染细胞。 NK 细胞是肝脏中的主要淋巴细胞，约占肝脏淋巴细胞的 30 %。 NK 细 胞分泌的IFN-Y促进CD4+T细胞的功能并增强Th1极化HBV诱导的抑制性单核细胞可 诱导 NK 细胞分化为表达 PD-L1/PD-PD 的抗炎细胞因子 IL
5、-10 的调节性 NK 细胞。这些 研究表明，HBV诱导的抑制性单核细胞通过教育调节性NK细胞来抑制HBV特异性T细 胞免疫反应，然后导致慢性持续感染 HBV。4 HBV 诱导 T 细胞衰竭和调节性 T 细胞分化HBV 特异性 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞免疫反应，在病毒清除和乙型肝炎的免疫发 病机制中起着至关重要的作用2。 Tregs 是 CD4+T 细胞的一个特殊子集，在建立和维持免 疫耐受中起关键作用。多种分子参与Tregs介导的免疫抑制，包括CTLA-4, IL-10和TGF- B。CD4+T细胞促进CTL反应和中和抗体的产生，而CD8+CTL去除感染了 HBV的肝细 胞。IFN-Y和TNF-a由T细胞分泌的是抑制HBV复制的细胞因子的关键。5 结语因此，慢性 HBV 感染会抑制先天免疫细胞(单核细胞/巨噬细胞， DC， NK 细胞)和适应 性免疫细胞(CD4+, CD8+T细胞)。HBV还通过抑制分子(PD-L1, PD-1，IL-10等)诱导免疫 抑制细胞(MDSC,NK-reg,T-reg细胞等)形成免疫抑制级联。引起慢性和持续性HBV感染。
