自身免疫性疾病系列

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1、自身免疫性疾病系列自身抗体检测一、自身免疫病的概念 健康个体的正常免疫调节功能会将自身耐受和自身免疫协调在一个相辅相成的合 理水平上，当某种原因使自身免疫应答过分强烈时也会导致相应的组织器官损伤成功能 障碍，这种病理状态称为自身免疫病。自身抗体：机体B细胞受激活（刺激）条件下，对自身组织成份的抗体二、自身免疫病的特点1、患者血液中可检出高滴度的自身抗体，和（或）与自身组织成份起反应的 致敏淋巴细胞。2、患者组织器官的病理特征为免疫炎性并且损伤的范围与自身抗体或致敏 淋巴细胞针对的抗原成份相对应3、用相同抗原在某些实验动物中可复制出相应的疾病模型并能通过自身抗 体或相应致敏淋巴细胞使疾病在同系动

2、物间转移 以上为自身免疫病的三个基本特点，也是确定自身免疫疾病的三个基本条件，自身免疫病还有以下特点4、多数病因不明，常呈自发性特发性，5、病程一般较长，多呈反复发作或慢性迁延的过程6、有遗传倾向7、发病的性别与年龄倾向于女性男性,老年青少年8、多数患者可查到抗核抗体9、易伴发免疫缺陷病或恶性肿瘤三、发病机制1、自身抗原的释放 2、自身组织的改变 3、共同抗原的诱导 4、先天易感性 5、多克隆B细胞活化6、免疫调节失常四、自身免疫病的分类常用方法有两种1、 按发病部位和解剖系统分为 A 结缔组织病 B 消化系统病 C 内分泌病等2、按病变组织的涉及范围分器官特异性和非器官特异性五、自身抗体的临

3、床应用1、协助自身免疫疾病的诊断 2、协助判断病情、疗效、及预后3、协助进行不同疾病的鉴别诊断 4、用于各类疾病的免疫病例机制研究及流行病 学的调研六、自身抗体的检测及临床意义（一）、抗核抗体ANA 包含一组自身抗体。在自身免疫性疾病中，细胞核常成为自身免疫反应的靶 子。ANA主要是指对核内成分所产生的抗体，此外也包括对核内成分相同的物质所产生 的抗体。所以，ANA是抗核酸抗体和抗核蛋白抗体的总称。通常是7sIgG，但也可以是 19sIgM。抗核抗体的核型：ANA的核型有一些临床参考价值。某种核型可能伴有某种特定的 ANA 和风湿病，但这种关联是不可靠的，况且当血清中含有多种抗体时，随血清稀释

4、度 不同，可能会表现不同核型。核型的价值大部分被测定特异抗体所代替。间接免疫荧光抗 核抗体（I FANA）检测的核型与临床意义见附表。临床意义：它可在许多风湿病患者的血清中检出，也可以在健康老年人、感染性疾病、 慢性肝病、原发性肺纤维化、肿瘤等，缺乏特异性。甚至服用某些药物如普鲁卡因酰胺、 肼苯哒嗪、苯妥英钠、异烟肼等均可出现ANA阳性。约99%的活动期SLE病人ANA阳 性，但它的特异性差。在非狼疮性结缔组织病中，ANA阳性率为50%，即使在健康献血 者中，偶尔也可检出ANA。所以ANA阳性本身不能确诊任何疾病，但ANA阳性且伴有 特征性狼疮症状则支持狼疮诊断。 ANA 阴性几乎可除外 SL

5、E 的诊断。但应注意有 5%的 SLE病人ANA可为阴性，这其中大部分为抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性，因为测定ANA 通常用鼠肝或鼠肾做底物，而这些组织核内含SSA、SSB、Jo-1、rRNP抗原相对较少， 所以不易测出其相应抗体。可加做人喉癌上皮细胞为底物的方法进行检测。ANA作为自 身免疫性结缔组织疾病的筛选试验必须强调中高滴度。一般滴度在1： 40以上应考虑结缔 组织病可能。ANA对SLE的诊断有帮助，但对预后和疗效观察的意义人们的意见不尽一致。一般 认为ANA在狼疮活动期阳性率和滴度均增高，在缓解期阳性率和滴度均减低。（二）、抗DNA抗体有的ANA可以作为一种疾病的标记，有两大组血清

6、抗DNA抗体与结缔组织病的发 病机制及临床表现有关。抗ds-DNA抗体：即抗双链（天然）DNA抗体。高浓度的抗 ds-DNA抗体几乎仅见于SLE,且与疾病活动度、特别是与活动性狼疮性肾炎密切相关。 在SLE缓解期抗DNA抗体可转阴或滴度减低，因此单次测定结果阴性，不能除外SLE； 抗ss-DNA抗体：即抗单链（变性）DNA抗体。它不仅存在于SLE病人中，也可以存 在于非SLE的其他疾病中，包括炎症性疾病、慢性活动性肝炎、药物性SLE、硬皮病等。 虽然它在致病性方面与抗ds-DNA相同，但特异性差，对SLE诊断价值较小。（三）抗-DNPDNP 由 DNA 和组蛋白组成，由于抗原存在不溶性和可溶性

7、两部分，可分别产生相应 的抗体，不溶性抗体通常不完全DNA和组蛋白吸收，它是形成狼疮细胞的引子，可溶性 抗原存在各种关节炎病人的滑膜液中，其相应抗体也存在 RA 病人中。病人血清存在抗 DNP抗体时，与DNP致敏乳胶发生凝集把应。SLE阳性率为55%75%。也可见于其他 自身免疫性疾病，如RA、SS、SSc，但阳性率很低。（四）抗组蛋白抗体（AHA）：组蛋白是染色质基本结构核小体的重要组成部分。H1 在双螺旋之外，H2A、H2B、H3、H4、被双螺旋包绕。抗组蛋白抗体可在多种自身免疫 性疾病（DIL、SLE、SSc、幼年类风关）中出现，不具诊断特异性。活动期SLE病人阳 性率为90%，药物性狼

8、疮（DIL）阳性率达95%。（五）抗 ENA 抗体：又称盐水可提取性核抗原的抗体。是抗小分子细胞核核糖核蛋 白（snRNPs）和小分子细胞浆核糖核蛋白（scRNPs）的自身抗体，不含组蛋白。主要有 七种：抗U1-RNP抗体、抗SS-A/Ro抗体、抗SS-B/ La抗体、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗 体、抗 r-RNP 抗体。对诊断和鉴别诊断有重要意义，与疾病严重程度和活动性无明显相 关。1、抗RNP抗体以抗核内的核糖核蛋白得名。所作用的抗原是 U1 小分子细胞核核糖核蛋白（U1snRNP），所以又称抗U1RNP抗体。U1snRNP由U1RNP和9种不同的蛋白质组成。 混合性结缔组织病（MC

9、TD）中几乎均为阳性，且滴度很高，对确立MCTD的诊断很有帮助。 抗RNP抗体阳性的病人常常抗DNA抗体阴性，肾脏受累较少。如和抗ds-DNA抗体、抗 Sm 抗体同时存在，则发生狼疮肾炎的可能性较大。2、抗 Sm 抗体Sm抗原是U族小分子细胞核核糖核蛋白（UsnRNP）,在SLE中阳性率为30.2%。虽 然敏感性较低，但特异性较高。在全部抗Sm阳性的病例中，92.2%为SLE。因此，抗Sm 抗体为SLE的标记抗体。另外，有人还发现SLE病人由活动期转为缓解期后，狼疮细胞 可转阴，ANA、抗DNA抗体效价可降低，但Sm抗体依然存在。因此，对早期、不典型 的SLE或经治疗缓解后的回顾性诊断有一定意

10、义。抗Sm抗体阳性均伴有抗U1RNP抗体， 而抗U1RNP抗体可以单独存在。3、抗 SSARo 抗体RO、SSA抗原在免疫学上是一致的，即有共同的抗原决定簇。SSA / Ro是小分子细胞 浆核糖核蛋白（scRNPs）,是蛋白和小分子核糖核酸形成的复合物。抗SSA抗体主要见于原 发性干燥综合征，阳性率高 达60%75%。抗SSA抗体在新生儿红斑狼疮发生率几乎是 100%,该抗体通过胎盘传递给胎儿可引起炎症反应并且可引起先天性新生儿心脏阻滞。此 外，抗SSA抗体常与亚急性皮肤性红斑狼疮、抗核抗体阴性 狼疮临床现象相关联。4、抗 SSB/La/Ha 抗体SSB/La/Ha抗原在免疫学上是一致的。是抗

11、小分子细胞核核糖核蛋白（snRNP）。抗 SSB阳性几乎总伴有抗SSA抗体阳性，抗SSB抗体较抗SSA抗体诊断干燥综合征更特异， 是干燥综合征血清特异性抗体。原发性干燥综合征阳性率达 40%左右。其他自身免疫性 疾病中如有抗 SSB 抗体，常伴有继发性干燥综合征。唾液腺、唇腺活检可见大量淋巴细 胞浸润。5、抗 Scl-70 抗体首先在PSS患者血清中发现抗Scl-70抗体。因其主要见于硬皮病，且其相应抗原分子量为70KD，故取名为抗Scl-70抗体oScl-70是DNA拓扑异构酶I的降解产物。抗Scl-70 抗体可在30%40% PSS病人中检出。虽然阳性率不高，但有较高特异性。有抗Scl-7

12、0 抗体的患者皮肤病变往往弥散广泛，且易发生肺间质纤维化。重症弥漫性PSS （SSc）中 抗Scl-70抗体阳性率高达75%。有雷诺现象的患者存在抗Scl-70抗体，提示可能发展为 PSSo抗Scl-70抗体与恶性肿瘤有明显相关。6、抗 Jo-1 抗体Jo-1抗原是组氨酰tRNA合成酶在胞浆中以小分子核糖核蛋白（scRNPs）形式出现。 抗Jo-1抗体是目前公认的多发性肌炎和皮肌炎（PM/DM）的血清标记抗体。在PM中 阳性率达25%左右。合并肺间质病变的PM/DM患者，阳性率高达60%o 67%抗Jo-1 抗体阳性的患者有HLADR3抗原。抗 Jo-1 抗体综合征：抗 Jo-1 抗体阳性、急

13、性发热、对称性关节炎、“技工手”、雷诺现象、肌炎、肺间质病变。7、抗 rRNP 抗体抗rRNP抗体的靶抗原是核糖体大亚基上磷酸蛋白。为胞浆抗原。抗rRNP抗体主要 见于SLE,阳性率在10%20%左右，是诊断SLE的特异性抗体。如仅有抗rRNP抗体阳 性的SLE患者，ANA常为阴性。抗rRNP抗体阳性患者中枢神经系统病变发生率高。抗 rRNP抗体与抗dsDNA抗体的消长相平行，但与抗dsDNA抗体不同的是不会随病情好转 立即消失，可持续1 2年后才转阴。（七）抗着丝点抗体着丝点是纺缍丝在染色体上的附着点。抗着丝点抗体能与结合在DNA上分子量分别 为140kD, 80kD和1 7kD的着丝点蛋白

14、起反应。抗着丝点抗体是硬皮病的血清特异性抗 体。硬皮病中的良性变异型 CREST 综 合征阳性率可达 80。抗着丝点抗体在不同疾 病中的阳性率分别为：CREST为17%96%，弥散型硬皮病为8%12%，雷诺现象为 20%29%, MCTD 为 7%，SLE 为5%,其他 CTD 为 0。抗着丝点抗体的临床意义可概括为下列几点： （1）在 CREST 综合征中检出率高；（2） 有着丝点抗体的患者，肾、心、肺及胃肠受累较少（5%）；（3）有该抗体且有雷诺现象的患 者可能是 CREST 的早期变异型或顿挫型，因为其中有些患者在数年后发展为完全的 CREST综合征。（4）抗着丝点抗体与抗Scl-70是

15、互相排斥的，同时具有两者的少见。（八）、抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞抗体（ANCA ）是指与中性粒细胞及单核细胞胞浆中溶酶体酶发生反应的 抗体。用经典的间接免疫荧光技术（IIF）检测ANCA，阳性荧光染色模型分两种：胞浆 型（cANCA）和核周型（pANCA）。近来报道一种特殊的荧光谱称之为非典型 ANCA （xANCA）o ANCA常与疾病的活动性有关，疾病缓解期滴度下降或消失。cANCA抗原主要是蛋白酶-3（PR3-proteinase）。cANCA主要见于韦格纳肉芽肿（阳性 率占80%，且与病程、严重性和活动性有关）。也可见于少数显微镜下多动脉炎（MPA）、 Churg-Straus

16、s综合征（CSS）、结节性多动脉炎（PAN）、少数巨细胞动脉炎、过敏性紫瘢、 白细胞破碎性皮肤性血管炎和白塞病。pANCA抗原主要为髓过氧化物酶（MPO）。pANCA不如cANCA具有诊断特异性。 pANC阳性主要见于坏死性新月体性肾小球肾炎（NCGN）、MPA。也可见于CSS、PAN、 SLE、RA、SS、SSc。在NCGN、MPA中pANCA和cANCA阳性率几乎相同。相对而言， pANCA 患者的血管炎病变程度重，常有多系统损害。非典型ANCA （xANCA）：它代表了 pANCA和cANCA的混合物。阳性见于溃疡性 结肠炎、自身免疫性肝炎和慢性炎症疾病。（九）、类风湿因子类风湿因子（RF）是抗人IgG分子Fc片段上抗原决定簇的特异抗体。可分