《美罗培南联合克拉维酸对耐多药和广泛耐药结核分枝杆菌的作用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《美罗培南联合克拉维酸对耐多药和广泛耐药结核分枝杆菌的作用（10页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、【综述】美罗培南联合克拉维酸对耐多药和广泛耐药结核分 枝杆菌的作用结核病是严重危害公众健康的全球性公共卫生问题， 1992 年 6 月美国疾病预防控制中心 (CDC) 发表的有关耐药 结核病的文章中正式提出 耐多药结核病 (multidrug resistance tuberculosis, MDR-TB) 的概念。 2006 年 10 月世 界卫生组织修订了广泛耐药结核病 (extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB) 的定义：指 MDR-TB 对任意一种氟喹诺酮类药物、 3 种二线注射类药物卷曲霉素、 卡那霉素和阿米卡星中至少 1 种耐药
2、 1 。我国是耐药结核病 流行国家之一 2 ，全国最新的结核病耐药基线调查数据显示， 我国肺结核患者中 MDR-TB 为 8.32% ，XDR-TB 为 0.68% ， 据此估算，我国每年新发 MDR-TB 患者 12 万例， XDR-TB 患者 9 000 例3 。对于部分耐药病例，很难根据药敏试验结 果确定至少 4 种疗效确切的药物，寻找新的抗结核药物迫在 眉睫。目前，新的抗结核药物 Sutezolid 、SQ-109 和 Sudoterb 等仍在进行H期临床研究4。在寻找新药物的同时，人们也 在探讨现有抗菌药物的 超说明书 应用。越来越多的研究结果 表明，克拉维酸能不可逆地抑制伊内酰胺酶
3、，其与美罗培南联合具有良好的抗 MTB 作用，可能为耐药结核病患者带来 新的治疗选择。一、MTB对伊内酰胺类药物的耐药机制碳青霉烯类抗生素是抗菌谱广、抗菌活性强的非典型伊内酰胺类抗生素。早在1941 年就有文献报道 MTB 对青霉素耐药 5，1949 年报道 MTB具有灭活 伊内酰胺结构的能力，故 伊内酰胺类抗生素 从未真正用于治疗结核病。 2009 年 Jarlier 等6提出， MTB 染色体上由BlaC基因编码的超广谱 伊内酰胺酶(extended- spectrum -lactamase , ESBL)可以接近扩散极 限的速度水解 伊内酰胺类抗生素。克拉维酸 (一种 伊内酰胺 酶抑制剂
4、 )可在体外抑制 BlaC 基因编码产物的活性，更重要 的是其可抑制肽聚糖合成，对非复制型的细菌具有杀菌作用。 基于这种突破性的研究， 人们开始尝试用 伕内酰胺类药物与 克拉维酸联合，探讨其抗 MTB 的作用。二、美罗培南抗 MDR-TB 和 XDR-TB 的实验研究 1美罗培 南/克拉维酸体外抗 MTB研究：碳青霉烯类抗生素对 炉内酰 胺酶具有高度稳定性，其水解速度比氨苄青霉素低数千倍，而其中美罗培南对 伊内酰胺酶具有更高的稳定性7,故碳青 霉烯类抗生素联合克拉维酸的体外抗 MTB 的作用应进一步 研究。 体外研究结果显示，碳青霉烯类抗生素联合克拉维酸可有效 灭活 MTB ，其中以美罗培南最
5、为显著。 Hugonnet 等7以 7H9 为基质检测青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类抗生素单独 及联合克拉维酸 (2.5 mg/L) 对 MTB H37Rv 菌株的 MIC ，结果显示，加入克拉维酸后可在一定程度上降低氨苄西林和阿 莫西林的 MIC ，且可显著降低头孢菌素、亚胺培南及美罗培 南的 MIC ，其中美罗培南联合克拉维酸后的MIC 最低(0.32mg/L) 。继续将不同浓度组合的美罗培南 /克拉维酸 (2 1)、 (2 + 2)、(4 + 1 )、(4 + 2)mg/L连续 5 d 加入含 MTB Erdman 菌株的有氧培养基中，并连续测定培养基单位体积 中的细菌群落总数 (CF
6、U) 。结果显示，在第 9 天美罗培南 /克 拉维酸 (4 mg/L 2 mg/L) 组及第 12 天美罗培南 /克拉维酸 (2 mg/L 2 mg/L) 组培养基均达到灭菌状态。 England 等8用 MTB H37Rv 菌株多重感染的小鼠 (J774A.1) 巨噬细胞，以各 类碳青霉烯类抗生素 1 次/8 h 进行干预。实验中各类碳青霉 烯类抗生素的浓度为使用一个标准治疗量后人体最大血药 峰浓度 (Cmax ，美罗培南、 亚胺培南及厄他培南均为 50 mg/L ， 多利培南为 30 mg/L ，法罗培南为 10 mg/L) ，均联合 200 卩mol/L克拉维酸，利福平和异烟肼作为对照药
7、物，巨噬细胞经溶解后测定菌落总数。 结果显示， 给予各类碳青霉烯类 2 d 后， J774A.1 巨噬细胞内 H37Rv 菌株生长明显受到抑制， 并在第46天出现明显的杀菌作用(P = 0.01)，其中以美罗 培南组最为明显(P = 0.001)。第6天，与对照组相比美罗培 南组MTB菌落总数下降至 1.52.0 log10。2美罗培南 /克拉维酸体外抗 MDR-TB 和 XDR-TB 的研究： 世界卫生组织制定的指南 9中，美罗培南属于第 D3 组抗结核药物，不推荐常规使用，故其后的研究更关注于美罗培南 联合克拉维酸对 MDR-TB 和 XDR-TB 的治疗作用。 Forsman 等10使用
8、 Middlebrook 7H10 作为培养基，以 68 株 MTB 作为研究对象， 其中 36 株 MDR-TB ，13 株 XDR-TB ， 美罗培南浓度为0.002512 mg/L，均联合克拉维酸 64 mg/L 。1 周后培养基内克拉维酸钾浓度预计为2 mg/L 左右，与使用单剂量阿莫西林 /克拉维酸钾 500 mg/125 mg 的血清 克拉维酸浓度相近11。待测菌株37 C培养3周后显示，美 罗培南联合克拉维酸的 MIC 分布范围为 0.12532 mg/L 。 除4 个菌株外，实验中所有菌株美罗培南/克拉维酸的 MIC均低于欧洲药敏试验联合委员会 (EUCAST) 公布的美罗培南
9、 2 mg/L 的非物种相关性抗生素敏感折点，提示美罗培南/克拉维酸可能是治疗耐药 MTB 潜在有效的药物组合。 3美罗培南联合阿莫西林 /克拉维酸体外抗 MDR-TB 或 XDR-TB 研究：对于很多国家，克拉维酸除了联合阿莫西林 作为复方制剂，并不单独作为临床处方用药，因此，临床使 用美罗培南联合克拉维酸作为抗 MTB 药物组合之前，有必 要进一步评价联合应用阿莫西林/克拉维酸与美罗培南体外抗 MDR-TB 或 XDR-TB 作用。Gonzalo 和 Drobniewski12 使用 MTB H37Rv 作为质控菌株， 用 960 MGIT? 进行药物敏感性检测，检测了 3 株 XDR-T
10、B 、 16 株 MDR-TB 和7 株对异烟肼和利福平敏感的菌株，美罗培南浓度为 (1.6 0.7) mg/L 此，浓度范围为临床静脉使用1 g美罗培南 5 h 后的肺组织药物浓度。 结果显示， 16 株中 8 株 MDR-MTB 菌株只对最高剂量阿莫西林 /克拉维酸敏感， 其余 则表现为耐药。 在阿莫西林 /克拉维酸中加入美罗培南后， 6/7 株原阿莫西林 /克拉维酸钾 MIC 为 7.2/2.5 mg/L 的 MTB 菌株， 开始对 3.6 mg/L 的阿莫西林敏感。 美罗培南药敏试验结果显 示，所有 28 株 MTB 菌株对最高浓度 5 mg/L 的美罗培南耐 药， 当加入克拉维酸后，
11、 美罗培南的 MIC 平均降低了 1.8 个 稀释倍数： 5 株对 1.28 mg/L 的美罗培南敏感， 11 株对 2.56 mg/L美罗培南敏感。将阿莫西林(3.67.2 mg/L)加入美罗培 南/克拉维酸后，美罗培南 MIC 平均下降了 3.2 个稀释倍数。 研究者认为这可能是 伊内酰胺类抗生素与青霉素结合蛋白 (PBP) 的作用靶点不同有关。美罗培南联合阿莫西林/克拉维酸对 MDR-TB 和 XDR-TB 患者可能是一种可行的临床药物 组合。三、美罗培南 /克拉维酸治疗耐药性肺结核的临床研究研究结 果表明，美罗培南 /克拉维酸可作为一种新的药物组合治疗 MDR-TB 和 XDR-TB
12、。由于美罗培南并未注册用于治疗结核 病，美罗培南联合克拉维酸最初只作为个案报道，用于 XDR-TB 患者的补救治疗方案。 Payen 等在 2010 年 9 月第 50 届抗菌药物与化疗国际会议上首先报道了 4 例联合美罗 培南/克拉维酸治疗的 XDR-TB 病例，引起广泛关注。提示 美罗培南 /克拉维酸在治疗耐药性肺结核的可行性及有效性， 且无美罗培南相关严重不良反应的事件报道。Payen 等13整理了 2009 年 9 月后在比利时使用包含美罗 培南/克拉维酸治疗的 6 例肺部结核复治病例。除美罗培南 / 克拉维酸外，同时根据药敏试验结果使用吡嗪酰胺等敏感抗结核药物。住院强化期美罗培南静脉
13、用量为2 g , 3次/d，巩固期调整为2 g , 2次/d ;克拉维酸以阿莫西林/克拉维酸钾 (500 mg/125 mg)的形式口服，3次/d，通过痰培养、影像学 转归及临床体征判断包含美罗培南的治疗方案的有效性。结果显示，6例中5例在820周后痰培养转阴。患者在 3次 连续痰培养转阴后出院， 在家中继续使用包含美罗培南 /克拉 维酸的治疗方案。 研究中患者痰培养转阴后随访 825 个月 均无复发。参照世界卫生组织的标准 14 ， 1 例经 18 个月治 疗后被判定为治愈。 研究中未发现与美罗培南 /克拉维酸相关 的严重不良反应事件。Palmero 等15报道了 10 例 MDR-TB 或
14、 XDR-TB 病例使用 包含美罗培南 /克拉维酸的治疗方案， 其中 XDR-TB 4 例。所 有患者根据药敏试验结果至少使用 2 5 种包括美罗培南 /克 拉维酸在内的第 5 类药物，疗程均 6 个月。每月进行痰培养， 以评估疗效。 结果显示， 9 例在治疗 27个月后痰培养转阴，1 例因为治疗失败死亡。 在其后 18 个月的随访中， 1 例肝移 植患者死于肝功能衰竭， 1 例在痰培养转阴后，死于毁损肺所导致的呼吸衰竭。参照世界卫生组织的标准 14 ，研究中 有3 例患者达到治愈标准， 另3 例患者在文章发表时仍继续 治疗。研究中无美罗培南 /克拉维酸相关严重不良反应事件发 生。临床回顾性研
15、究的病例数有限（W例），且未进行临床对照研究。故仍需要进一步的临床对照研究，以排除非干预 措施对美罗培南 /克拉维酸真实疗效判定的影响。De Lorenzo等16等开展了一项对照研究，回顾了2001 2012 年专业结核治疗机构收治的经培养证实的 MDR-TB 和 XDR-TB 患者，治疗组设于意大利 Sonalo 医院， 对照组设于荷兰 Haren 医院。治疗组 37 例根据药敏试验结 果静脉给予包含美罗培南（1 g，3次/d）联合克拉维酸的抗结 核治疗方案。对照组 61 例根据药敏试验结果给予包含利奈 唑胺的抗结核治疗方案。 对照组 XDR-TB 患者的比例显著高 于对照组（2/61 ,
16、9/37, P = 0.001） o 90 d后，治疗组痰涂片 转阴率显著高于对照组（28/32 , 9/16 ; P = 0.02）;两组痰培 养转阴率差异无统计学意义 （治疗组 31/37 例，对照组 15/24 例，P = 0.06） o药物安全性分析结果显示，治疗组37例中5例发生与美罗培南 /克拉维酸相关的不良反应，主要为腹泻， 但不需要终止治疗。2例发生一过性肝功能异常，停用美罗 培南/克拉维酸1周后继续原方案治疗。Tiberi 等17报道了在 5 个专业结核病治疗中心开展的回顾 性研究。研究收入的 246例耐药结核患者中21.6%为XDR-TB，使用美罗培南/克拉维酸的中位时间为85(49156)d。结果显示，治疗方案中包含美罗培南/克拉维酸的96例中 XDR-TB 患
