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1、usp36 21水分测定法水分测定法 许多药物是水合化合物或吸收后形成水分，因此水分含量的测定对于证明药物符合标准是很重要的，通常在每种药物的各论中会依照药物性质采用以下方法中的一种进行测试。极少数情况，允许采用二种方法中的一种。当药物含结合水时，可以按各论要求采用方法I(仪器滴定)、方法(共沸测定)或方法(重量分析法)检测，其要求写在“水分”项下。 “干燥失重”一项常用于那些加热失重并不完全是水分的情况。 方法I(滴定法) 除另有规定外，用方法Ia检测。 方法Ia(直接滴定法) 原理 水分的滴定法测定的依据在于与氢离子反应的缓冲液中水分与无水二氧化硫和碘溶液的定量反应。 在被称为卡尔费休试剂
2、的原滴定液中，二氧化硫和碘溶解于吡啶和甲醇中。供试品可用试剂直接滴定，也可采用剩余滴定。反应的化学计算法是不准确的，检测的再现性取决于试剂成分的相对浓度、用以溶解供试品的惰性 溶剂的性质和某一特定检测中应用的技术等因素。因此，采用经验标定技术，以便获得相应的准确度。而方法的精确度很大程度上取决于空气水分被排除在系统之外的程度。进行水分滴定时，常采用无水甲醇作为供试品的溶剂。在有些情况下，特殊或不常见的供试样品也可以使用其他合适的溶剂。在此种情况下，推荐加入至少20%的甲醇或者其他伯醇。仪器 可采用任何能充分确保将空气水分排除在外并能测定终点的仪器。某些直接滴定的无色溶液，可以通过观察颜色由淡黄
3、到琥珀色的变化确定终点。样品采用剩余滴定法测定时会观察到相反的过程。但大多数情况，终点是用电位测定的。所用仪器采用一个简单的电流组路，在一对铂电极(截面积大约为5mm2，相隔2.5cm)间加约200mv的实际电压。铂电极浸在供试品溶液中。在终点，根据滴定溶液的不同，试剂的轻微过量会产生持续30秒到30分钟的50150毫安的电流。能溶解在试剂中的物质的这一时间最短。采用某些自动滴定器，到终点时电流或电压的突然变化可以关闭螺线管控制的阀门，这一阀门控制着输送滴定液的滴定管。可购买到的仪器一般由含有一个或二个自动滴定管的封闭系统和配有电极和磁性搅拌器的紧固封盖的滴定容器组成。使用干燥剂可保持系统内空
4、气干燥。滴定容器可以通干燥的氮气流或空气流纯化。 试剂 按以下方式制备试剂，于670ml甲醇和170ml吡啶混合液中加入125g碘，冷却。取100ml吡啶臵250ml刻度量筒中，将吡啶臵于冰浴中冷却，同时通入干燥的二氧化硫，直到容积达到200ml。一边摇动，一边缓慢地将此溶液加入到冷却的碘混合液中，摇动直至碘溶解，将此溶液转至仪器中，并静臵过夜，然后标定。新鲜制备的溶液每1ml溶液约相当于5mg水。但它会逐渐变质，因此应在使用前1小时内对它进行标定。如果连续使用，可以每天标定一次。避光使用，将试剂保存在适当密封的，塞有玻璃塞的容器中，完全避光，臵于冰箱中保存。测定痕量的水时，最好使用水当量因子
5、不小于2.0的试剂，以使滴定液的消耗量较为明显。 也可以使用稳定型卡尔费休试剂。可购买得到的卡尔费休试剂中含有除吡啶以外的溶剂或碱，或者是除甲醇以外的醇。也有一些通过合并二种不同溶液中的组分临用制备成一种溶液或试剂。在某些各论中所称的稀释试剂是按制造商的指导稀释的试剂。稀释剂可以是甲醇或乙二醇-甲基醚等适当的溶剂。 供试溶液 除另有规定外，精密称定或量取约含有2250mg水的供试品。水的数量取决于试剂中水的等量因子及其终点的测定方法。在大多数情况下，样品的最少取用量可以使用以下公式进行估算，mg： FCV/ KF 其中，F是试剂的水当量因子，单位为毫克每毫升；C是滴定管容量中所使用的体积的百分
6、比；V是滴定管体积，以毫升计；KF是样品中限度或合理预期的水含量百分比。对于手动滴定，C值一般在30%至100%之间，而对于仪器方法终点测定，在10%至100%之间。注：计算中FCV的乘积最好大于等于200，以保证滴定的最小水量大于等于2mg。 如果供试品是一种带有推进剂的气溶胶时，应先在冷冻室中存储至少2小时，然后打开容器，测试10.0ml混合良好的样品。滴定时，在10或更高的温度下测试终点。 如果供试品是胶囊，取至少四颗胶囊内容物的混合物进行检测。 如果供试品为片剂，取不少于4片的片子经研磨后的粉末。在不会影响测试结果的相对湿度和室温下进行测试。 当各论中说明供试品具有吸湿性时，精密称取一
7、份该固体制剂转移至滴定容器中，尽快操作并小心避免其吸收空气中的水汽。如果样品量有限例如冻干制剂或瓶装粉剂，用干燥的针筒精密量取适当量的甲醇或其它适当溶剂，注入称过皮重的容量器中，摇晃直至样品溶解。使用同一针筒将此溶液从容器中转移至已准备好的滴定容器中。精密量取第二份甲醇或其它适当溶剂，以相同的程序测定，将清洗液加入到滴定容器中，并立即滴定，测定水分，mg。按“剩余滴定中水溶液标定”所述检测一份与溶解样品和清洗容器和针筒的溶剂总量相当的溶剂中的水分(mg)，并从由滴定供试品而得的水分含量中减去这个值。在100下干燥容器和它的密封部件达3小时，臵于干燥器中冷却，称量。根据与此初始重量的差值确定供试
8、品的重量。 如果合适，水可以通过和滴定容器相通的外接炉加热从样品中脱附或释放出来，然后由惰性的干燥气体例如纯氮气带入滴定容器中。需要注意和计算由载气导致的漂移。需要小心选择加热条件以避免由于样品成分分解脱水而生成水。这样会使此方法失效。 试剂的标定 将足量的甲醇或其它适当的溶剂臵于滴定容量中，使其覆盖电极，滴入足量的试剂使之显示终点的特征颜色或在200mv实际电压下产生10050mA的直电流。 纯化水，二水合酒石酸钠或者具有可追溯到国家标准的检验合格证明的市售标准物质可以被用来对试剂进行标定。试剂的当量因子，推荐低定量，滴定管尺寸，以及标准物质用量都是考虑使用何种标准物质和其用量的参数1。对于
9、纯化水或水标准品，快速加入相当于2到250mg水的量。计算水当量因子，F，单位为mg水每mL试剂： W/V 其中W(mg)是标准试样中水分的重量，以mg为单位；V(mL)是滴定中消耗试剂的体积。对于二水合酒石酸钠，快速加入差量法精密称定的20-125mg二水合酒石酸钠(C4H4Na2O6 2H2O)，滴定至终点。水当量因子F，单位为mg水每mL试剂，由下式给出： W/V (36.04/230.08) 其中36.04是2倍的水的摩尔重量，230.08是二水合酒石酸钠的摩尔重量。W(mg)是二水合酒石酸钠的重量，V(mL)是第二次滴定中消耗试剂的体积。注意二水合酒石酸钠在甲醇中的溶解度，滴定更多的
10、二水合酒石酸钠可能需要加入更多新鲜的甲醇。 程序 除各论中另有规定外，转移足够量的甲醇或其他合适的溶剂于滴定容器中，确保该体积足够淹没电极，用试剂滴定至电化学或目测终点，消耗掉可能存在的水蒸气。快速加入供试溶液，混合，再次用试剂滴定至电化学或目测终点。计算被测样品的水分含量，以mg为单位： SF 式中：S是第二次滴定所消耗的试剂的量(ml)，而F是试剂的水分当量因子。 方法Ib(剩余滴定) 原理 见方法Ia项下部分原理。在剩余滴定中，向供试品加入过量的试剂，并留有充分的时间使反应完全，未反应的试剂用以甲醇等为溶剂的标准水溶液滴定。剩余滴定可以广泛应用，并且可以避免直接滴定键合水释放比较缓慢的物
11、质而导致检测的困难。 仪器、试剂、供试溶液见方法Ia。 剩余滴定用水溶液的标定 将2ml水用甲醇或其它适当的溶液稀释至1000ml，从而制得水溶液。用已标定过的试剂对25.0ml进行滴定。用以下公式计算水溶液中的水分(mg/ml)。 VF/25 式中 V是消耗的试剂的容积，F是试剂的水分当量因子。每周检测水溶液中的水分含量，并定期标定试剂。 程序 如果各论中规定水分测定使用方法Ib，转移足够的甲醇或其他合适的溶剂至滴定容器中，确保该体积足够淹没电极，以试剂滴定至电化学或目测终点。快速加入样品溶液，混合，加入精确量取的过量的试剂。放臵足够长的时间让反应完全，然后使用标定的水溶液滴定未被消耗的试剂
12、至电化学或目测终点。计算所取样品中的水分含量(mg)： F(XXR) 式中 F是试剂的水分当量因子，X是引入供试品之后加入的试剂容积，X是中和未反应的试剂所要求的水溶液的容积。R是比率，V/25(ml试剂/ml水溶液)，由剩余滴定用水溶液的标定一项下获得。 方法Ic(库仑定量法) 原理 卡尔费休反应也可用于电量分析测定水分。但碘不是以滴定液的形式加入的，而是在含碘溶液中由阳极氧化而得的。反应室由一个大的阳极间隔间和一个小的阴极间隔间组成，两者用隔膜片分隔出来。也可以使用其它适当类型的反应室(例如没有隔膜片的)。每个间隔室者有一根铂电极用于在小室内传导电流。在阳极产生的碘立即与间隔室中的水反应，
13、当所有的水分都消耗完毕以后，产生过量碘，用量电法检测，从而指示终点，通过预电泳将水分从系统中消除。并不需要在每次检测之后都更换卡尔费休溶液，因为在同一支试剂溶液中可以连续进行多次单个检测。此方法要求供试品中的每一个组分都与其它组分相容，并且没有发生副反应。样品通常以溶液的形式透过隔膜注射入容器中。通过气体导入管将气体导入小室中。方法的精密度主要取决于空气中水分被排除在系统之外的程度。因此，一般不推荐将固体引入小室中，除非采取了一些精心设制的预防措施，例如在充满干燥惰性气体的手套箱中实验等。对系统的监测可以通过基线漂移之和的测量，但是这并不意味着当这样引入样品时可以省略空白校正。此方法尤其适用于
14、碳氢化合物、醇和醚等化学性质不活跃的物质。与卡尔费休容量滴定分析法相比，电量分析滴定是一种微量测量方法。 如果合适，水可以通过和滴定容器相通的外接炉加热从样品中脱附或释放出来，然后由惰性的干燥气体例如纯氮气带入滴定容器中。需要注意和计算由载气导致的漂移。需要小心选择加热条件以避免由于样品成分分解脱水而生成水。这样会使此方法失效。 仪器 任何购买到的由装有电极和磁性搅拌器的能保持绝对紧固密封的仪器均可。仪器微处理器控制了分析程序并显示结果。因为消耗的电流肯定能得到测量，故无须对仪器进行校正。 试剂：见生产商推荐。 供试溶液：如果试样是可溶性固体，取合适的量，精密称定，溶解在无水甲醇或者别的合适的
15、容器中。 如果试样是不溶性固体，取合适的量，精密称定，使用合适的无水溶剂萃取，然后注入到阳极液中。或者，也可用蒸发方法，将试样臵于通有干燥惰性气流的管中，水在此过程中因为加热而释放并蒸发出来。然后将载气通入电解池。 如果试样可以直接使用不需溶解在合适的无水溶剂中，取适合的量，精密称定，直接加入到电解室中。 如果试样是液体，且可与无水甲醇或其他合适的溶剂混溶，取适合的量，精密称定，加入到无水甲醇或其他合适的溶剂中。 程序 用一干燥的针筒，快速将精密量取的约0.55mg水分的供试溶液，注入阳极液中，混合，用电量法滴定至终点。直接从仪器屏上读取供试溶液中的水分，然后计算样品中的水分含量。如果需要，进
16、行一次空白测定，并作必要的校正。 方法II 甲苯共沸蒸馏法 仪器：500ml的玻璃烧瓶A经过水分测定管B由玻璃接头链接到回流冷凝器C上。 甲苯法水分检测仪： 仪器部分关键尺寸如下：套管内径D为911mm，水分测定管长235240mm。冷凝器，如果是直形冷凝器，则长约为400mm，孔径不小于8mm。接收管E容积为5ml，其柱形部分长为146156mm，最小刻度为0.1ml，故读数误差不超过0.05ml。可以用可变电阻控制的电加热器或油浴加热。烧瓶的顶部和套管应隔热。 使用合适的清洁剂清洗接收管和冷凝器，用水彻底清洗，烘箱烘干。准备甲苯，加入少量水震摇，分去多余的水，然后蒸馏甲苯。 程序 准确称取精确至厘克约含有2-4ml水的样品臵于干燥烧瓶中。如果样品是糊状物，在金属箔片里称量，卷成
