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1、CTD格式申报资料提交要求（征求意见稿）（生物等效性试验部分）目录1 生物等效性试验概要2 用于生物等效性试验的样品处方及生产规模2.1 不同规格产品的生物等效性试验情况3 生物等效性试验设计与实施3.1 伦理学3.2 研究机构及主要研究者3.3 研究目的3.4研究计划3.4.1研究设计概述3.4.2受试者选择3.4.2.1入选标准3.4.2.2排除标准3.4.2.3剔除标准3.4.2.4受试者健康状况3.4.3研究用药品3.4.3.1试验制剂3.4.3.2参比制剂3.4.4给药剂量3.4.5给药方法及受试者管理3.4.6随机分组设盲方法3.4.6.1随机分组3.4.6.2设盲的方法及范围3.
2、4.6.3研究编码掌握者及揭盲时间3.4.7生物样本采集及处理3.4.7.1生物样本3.4.7.2取样方案3.4.7.3样本处理4 试验受试者4.1 人口统计学和其它基线特性4.2 受试者中吸烟者情况5 方案偏离6 安全性评估7 试验结果7.1数据的表述7.2药代动力学参数7.2.1各受试者药代动力学参数7.2.2 各受试者平均药代动力学参数7.3统计分析7.4结果讨论8 生物样本分析测定8.1 生物样本分析方案及执行情况8.1.1分析方案8.1.2测定目标物8.1.3对照品及其来源8.1.4分析技术的确定8.1.5检测方法8.1.6内标物8.1.7参考文献8.1.8与方案的偏离8.1.9受试
3、者生物样本的分析日期8.1.10受试者样本储存时间8.1.11受试者样本分析执行情况8.2 标准曲线及定量限8.3质控样品8.4随行质控样品的精密度和准确度8.5复测情况8.6色谱图9 分析方法验证9.1精密度和准确度9.2稳定性9.3专属性9.4回收率10质量保证申报资料正文及撰写要求1 生物等效性试验概要对进行的每项生物等效性试验提供一份简要描述。重点内容：品种名称、规格、申报临床时间、申报临床受理号、批准临床时间、临床批件号、批件要求、参比制剂、生物等效性试验机构、试验机构资质、生物样本测试机构、伦理委员会批准情况、受试者知情同意情况、试验起止时间、原始资料保存地点、生物等效性试验结果概
4、要等，并附相关证明性文件复印件。2 用于生物等效性试验的样品处方及生产规模以表格形成提供申报生产的各规格处方、用于生物等效性试验的样品处方。处方表格形式举例：致。2、明确用于生物等效性试验样品的生产地点、生产规模。生物等效性试验用样品的生产规模应至少为中试规模（大生产规模的1/10或100,000片/粒），生产工艺应与大生产规模相同。2.1 不同规格产品的生物等效性试验情况对于同时申报多个规格的，应明确是否对每一规格进行了生物等效性试验。若未对每一规格进行生物等效性试验，应提供未进行研究的充分理由。理由应包括但不限于：相关的剂量比例组成、药代动力学与剂量的线性关系（Cmax和AUC），所用溶出
5、度试验对生物利用度差异的辨识力等。（备注：对于进行了多个生物等效性试验的情况，应对每个生物等效性试验分别提交以下310部分的内容）3 生物等效性试验设计与实施研究课题名称、原始资料保存地点、试验每个阶段的起止日期。3.1伦理学提供生物等效性试验伦理委员会审查批准情况、批准日期、受试者知情同意情况。提供向受试者介绍药品信息及试验方案的临床试验手册、伦理委员会批准件及受试者知情同意书的复印件。3.2 研究机构及主要研究者研究机构的名称、资质、通信地址。包括临床中心（受试者采样）、临床实验室（体检化验）、生物样本测试机构、数据统计分析机构的名称、资质、通信地址主要研究者的相关情况及简历。3.3研究目
6、的简述本项生物等效性试验的研究目的。3.4研究计划3.4.1 研究设计概述。简述研究设计类型和依据。3.4.2 受试者选择。简述受试者的选择依据。3.4.2.1入选标准3.4.2.2排除标准3.4.2.3剔除标准提供受试者剔除标准，并明确参加研究的全部受试者例数（包括后备、退出和放弃的所有受试者），退出情况（每个退出受试者的情况、退出原因和退出阶段）。3.4.2.4受试者健康状况提供每个受试者的健康情况。列出所用健康状况判断标准、实施的所有检查项目、检查时间、检查结果。试验前后检查结果与正常值的偏离情况及分析。3.4.3研究用药品3.4.3.1试验制剂试验制剂的批号、批量、生产日期和生产地点，
7、规格和含量，检验报告书。提供给试验机构的样品量（应不低于全检需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余样品的保管机构（应由临床试验机构负责保管）、保管方式、责任人。3.4.3.2参比制剂参比制剂的名称、生产商、批号、有效期、说明书复印件、来源证明（购买发票等），规格和含量，检验报告书（应由测定试验制剂的同一实验室进行测定）。提供给试验机构的参比制剂样品量（应不低于全检需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余样品的保管机构（应由临床试验机构负责保管）、保管方式、责任人。参比制剂的选择理由。3.4.4给药剂量明确试验制剂及参比制剂单次给药的剂量，如400mgx1片，200mgx2片等。并说明剂量选择依据。3
8、.4.5 给药方法及受试者管理说明使用药物所用液体的体积和种类，受试者餐饮方案、研究过程中对身体自身和活动限制的要求等。及上述方案制定的依据。说明给药间隔时间（清洗时间）及其设定依据。3.4.6 随机分组设盲方法3.4.6.1 随机分组提供随机分组方法及分组表。3.4.6.2 设盲的方法及范围说明研究监控者是否设盲，若未设盲，提供理由。说明受试者是否设盲，若未设盲，提供理由。说明分析检验人员是否设盲，若未设盲，提供理由。3.4.6.3 研究编码掌握者及揭盲时间说明研究编码掌握者及揭盲时间。3.4.7生物样本采集及处理3.4.7.1生物样本明确采集的生物样本种类。3.4.7.2取样方案描述样本的
9、采集方法，说明从每个受试者采集到的样本数量、每个样本的取样体积、从每个受试者采集到的样本体积的总和、取样时间（包括方案设计时间及实际取样时间）。若实际取样与取样方案有任何偏差，均应详细说明产生偏差的原因，并对偏差可能对研究产生的影响作出分析，说明偏差是否在药代动力学分析中给予了考虑。3.4.7.3样本处理描述生物样本的处理方法、储存方法及转运方式。4 试验受试者4.1 人口统计学和其它基线特性说明受试者（即健康或患病的志愿受试者）的确定，说明受试者种族和性别；年龄范围和平均值土SD；身高、体重范围和平均值土SD；身高/体重超出标准身高/体重表15%范围的受试者情况。4.2 受试者中吸烟者情况说
10、明受试者中吸烟者的情况，并明确每个吸烟者每天的吸烟量及试验期间是否禁烟，分析评价对研究结果可能产生的影响。吸烟有可能影响药物代谢，有吸烟嗜好者原则上不入选生物等效性试验。5 方案偏离说明试验方案执行过程中发生的任何偏离，并分析讨论偏离对生物等效性试验结果的影响。6 安全性评估列表提供各受试者试验过程中观察到的不良事件/反应情况，分析与试验制剂或参比制剂的关系，并说明任何针对不良事件/反应进行的治疗。分析讨论生物等效性与观察到的不良事件/反应的关系。7 试验结果7.1数据的表述以表格形式提供各受试者使用试验制剂和参比制剂后血药浓度测定结果及相应的样品编号。并提供平均血药浓度和标准差。提供各受试者
11、使用试验制剂和参比制剂后血药浓度时间-曲线比较图。提供各受试者使用试验制剂和参比制剂后平均血药浓度-时间曲线比较图，并标明标准差。3.2药代动力学参数7.2.1各受试者药代动力学参数以表格形式提供试验获得的各受试者的主要药代动力学参数（AUCt，AUC0yCmax、Tmax、t1/2、F）,并说明AUC的计算方法和外推方法。说明各受试者AUCt与AUC0p的比率。单剂量给药药代动力学参数表格举例：受试者试验制剂auc0auc08auc0Auc08CmaTmat1/2参比制剂Fauc0tauc08auc0Auc08CmaTmat1/27.2.2 各受试者平均药代动力学参数以表格形式提供各受试者主
12、要药代动力学参数的平均值、标准差和变异系数单剂量给药生物等效性试验平均药代动力学参数表格举例：药代参数试验制剂参比制剂平均值标准差变异系数平均值标准差变异系数7.3统计分析提供AUC0t、Cmax和其它相关参数（例如多剂量给药试验的AUC、Cmax、0-1ssss-Cssmin）的多因素方差分析（ANOVA）统计分析结果，并说明用于统计分析的软件。ss-根据统计分析结果说明是否存在药物制剂间、个体间、周期间和服药顺序间的差异按照生物等效性判断标准，对试验制剂与参比制剂是否生物等效进行评价。统计分析表格举例：药代参数试验制剂参比制剂几何均数比值（）90%置信区间自由度（DF）变异系数AUC0-t
13、A叫YCmax*表中各药动学参数为各受试者几何均值。*表中变异系数应明确是个体内变异（如交叉设计时）或个体间变异（如平行设计时）。7.4结果讨论对生物等效性试验结果进行分析讨论，并与相关文献结果进行比较分析8 生物样本分析测定8.1 生物样本分析方案及执行情况8.1.1 分析方案提供详细的生物样本分析方案。8.1.2 测定目标物明确生物样本的分析测定目标物（如原形药或代谢产物），并说明依据。8.1.3对照品及其来源说明分析所用对照品情况，并提供其来源证明。8.1.4分析技术的确定提供采用的分析技术的确定依据。8.1.5检测方法明确采用的检测方法、检查仪器及色谱工作站，并提供检测方法确定的依据。
14、8.1.6内标物明确采用的内标物，并提供内标选择的依据。8.1.7参考文献如果采用的方法是以文献方法为基础的，提供详细的文献资料并附文献复印件。8.1.8与方案的偏离说明分析方案实施过程中发生的任何与方案的偏离情况，并分析评价偏离可能对试验结果的影响。8.1.9受试者生物样本的分析日期提供受试者生物样本的具体分析测试日期。8.1.10受试者样本储存时间提供受试者样本储存（自取样至进行分析测试）的最长时间。8.1.11受试者样本分析执行情况说明是否将同一受试者的所有样本在一个分析批中进行测定。若未在同一分析批中进行测定，应说明原因，并分析评价可能对试验结果的影响。8.2 标准曲线及定量限说明标准曲线浓度范围选取的依据，提供标准曲线研究的样品配制、测定方法；说明研究过程中测定的标准曲线数量及是否符合接受标准；提供研究中涉及的各标准曲线（包括随行标准曲线）的数据、回归方程、相关系数等；说明所使用的回归模式，包括任何权重的采用。提供定量限度（LOQ）测定方法及测定结果。8.3质控样品
