《2022非酒精性脂肪性肝炎在研Ⅲ期临床试验新药研究进展(全文)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2022非酒精性脂肪性肝炎在研Ⅲ期临床试验新药研究进展(全文)（19页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、非酒精性脂肪性肝炎在研期临床试验新药研究进展（全文）非酒精性脂肪性肝病（）是世界上发病率最高的慢性肝脏疾病，全球患病率约为。临床上，单纯性肝脂肪变性大多为良性，很少引起肝脏相关并发症，但肝脂肪变性合并代谢异常易引起并发症和合并症，且代谢异常又与非酒精性脂肪性肝炎（）的发生密切相关，因此当前相关药物研发主要聚焦于，在研新药余种，其中我国在研新药余种。全球范围内处于临床期的新药现有种（另有种已终止期临床试验），临床期（包括临床期）余种，临床期种。我国新药最高在研状态为临床期，共种，其中、为法尼醇受体（）激动剂，为新型磷酸二酯酶抑制剂。目前，全球仅有印度批准上市首款也是唯一一款治疗药物。的致病机制复
2、杂，多种因素共同作用引发的认识受到广泛认可。由于过量饮食摄入和胰岛素抵抗，肝脏中脂质积聚，代谢处理超负荷，游离脂肪酸增多，进而引起脂质沉积，过多的脂肪酸积聚引发脂肪毒性，诱发肝细胞炎症损伤线粒体障碍与内质网应激等。此外，肠道菌群也参与的发生发展。因此，的药物治疗靶点多样，大多针对于糖脂代谢紊乱、炎症、细胞凋亡及纤维化，还有改善胰岛素抵抗以及调节肠道生物菌群药物。已上市治疗药物年月，印度药品管理局批准用于的治疗该适应证尚未通过美国食品药品管理局（）和欧盟药品管理局的审批。此前，先后个适应证在印度获批，用于他汀类药物无法控制的糖尿病性血脂异常（年月）和型糖尿病（）（年月）的治疗。该药物靶点为过氧化
3、物酶体增殖体激活受体（），是双重激动剂，以激活受体为主。和属于核受体，主要参与肝脏、肌肉和心脏等组织的脂肪酸代谢，血浆脂蛋白代谢，以及炎症反应过程。激动剂主要作用是促进脂肪酸在线粒体和过氧化物酶体的氧化分解，减少的生成和分泌，以降低血清浓度。同时，还可降低低密度脂蛋白胆固醇水平，并提升高密度脂蛋白胆固醇水平，一定程度上降低心血管疾病风险。激动剂主要作用是增加胰岛素敏感性，降低血糖和糖化血红蛋白水平。在临床前动物实验中，可显著降低水平，并有效改善肝脂肪变性、气球样变以及小叶炎症。目前，一项对比、维生素和改善生活方式种治疗方案对患者治疗效果的期临床试验（）正在开展中，尚未公布试验结果。在期临床试验
4、（）中，相较于安慰剂对照组，治疗组、肝脂肪浸润、胰岛素抵抗以及动脉粥样硬化相关血脂异常均明显改善，同时二酰基甘油磷脂酰胆碱、神经酰胺、甘油二酯、胆汁酸等脂毒性物质减少，患者代谢异常获得有效缓解。然而，该试验也提示对肝细胞损伤和纤维化的治疗效用有限，且部分患者体质量轻度增加。另一项期临床试验观察对患者血糖、血脂和心血管疾病风险的影响，结果表明，可有效控制患者的血糖、血脂水平，并有效减少心血管疾病发生风险。已进入期临床试验的在研新药（）是美国公司自主研发的一种口服小分子制剂，是一种非选择性受体激动剂，可同时激活、种受体。在肝脏中高表达，参与脂质与碳水化合物代谢、炎症反应等过程。与相似，均可降低心血
5、管疾病风险，还可促进肝糖原的生成和葡萄糖的利用，并可减少肝脏中炎症因子的表达和内质网应激，减少细胞和巨噬细胞的激活，改善肝脏中的炎症反应。期临床试验（）结果显示，因其受体的非选择性，可同时解决糖脂代谢异常，并抑制炎症反应和纤维化的发生。该试验以活动评分减少分且纤维化评分未见恶化为主要观察终点，以组织学改善情况、血清学指标（血清炎症标志物、葡萄糖代谢和血脂）为次要终点，最终仅治疗组达到主要观察终点（治疗组和安慰剂对照组未达终点），证实可在一定程度上延缓甚至逆转的组织学进展。目前正在进行中的期临床试验（）旨在观察在合并肝纤维化级患者中的疗效，主要终点为进程延缓或逆转和肝纤维化改善，次要终点为肝脏组
6、织学特征改善，肝功能指标、糖脂代谢血清学指标改善。是美国公司研制的一种胰岛素增敏剂，与第一代胰岛素增敏剂噻唑烷二酮具有相似的药理效果，其作用机制是与线粒体丙酮酸载体特异性结合，调节丙酮酸进入线粒体，最终达到改善胰岛素抵抗、糖脂代谢，减轻炎症并改善血清学指标的目的。临床前动物实验显示，可通过促进脂质氧化分解，减少糖脂合成，抑制肝星状细胞活动，以减缓进展和逆转肝纤维化。然而，在期临床试验（）中，治疗组未达到主要临床终点，即对肝组织学改善效果不理想，但在合并肝损伤的患者中，通过非侵入的方式检测肝损伤和糖代谢，展示出其安全性和潜在的效能。目前一项关于在合并患者中血糖控制和心血管风险的期临床试验（）正在
7、进行中。（花生四烯基酰胺基胆酸）是以色列公司研制的一种胆酸与花生酸结合物，主要作用为抑制肝星状细胞中硬脂酰辅酶去饱和酶的活性，同时可诱导受体增加。丙二酰辅酶参与纤维化相关基因的表达过程，并调节体内胆固醇水平。此外，有动物实验证实，也通过促进通路、抑制通路，以促进脂肪酸的氧化及氧化磷酸化，抑制糖脂合成，同时改善糖代谢，降低糖化血红蛋白水平。期临床试验（）证实，可显著降低患者肝脂肪含量，但对转氨酶升高和胰岛素抵抗改善效果不甚理想。b 期临床试验（）结果显示，可有效降低肝脂肪浸润，但治疗组（，次与，次）在改善或逆转肝纤维化与进展方面与对照组比较无统计学差异。关于的期临床试验（）正在进行中，旨在评估，
8、次，治疗或个星期后，在患者中的安全性、疗效以及治疗动力学，主要终点是肝脏和纤维化的改善程度。（）是美国公司研制的一种口服小分子肝脏靶向甲状腺激素受体（）激动剂。是肝脏中表达最多的，可促进胆固醇代谢并减少脂肪生成，从而改善患者的脂质异常。过高的甲状腺激素不但可与肝脏中的特异性结合，还可与结合，引起心脏和骨骼的不良反应。因此，特异性激动剂既能够调节脂质代谢，又能够一定程度上避免甲状腺激素对心脏和骨骼的副作用。关于的项期临床试验均证实其可显著降低患者的肝脂肪含量，有效降低血液中、水平。基于上述结果，正在进行的期临床试验（）旨在观察治疗合并肝纤维化患者个星期的疗效，主要终点是经活检证实改善且至少评分下
9、降分，不伴有纤维化的恶化；次要终点是纤维化分级下降至少级且不伴有的恶化与水平升高。（司美格鲁肽）是丹麦公司研发的一种以胰高血糖素样肽受体（）为靶点的长效类似物。是一种肠促胰岛素激素，主要参与控制血糖的生理反应过程，可有效改善胰岛素抵抗，且减少动脉粥样硬化的发生。年，已批准用于成年。由于胰岛素抵抗与脂肪肝的发病互为因果，该公司随后考虑将的适应证扩大至。回顾性临床研究证实可降低患者水平，减轻肝脏炎症反应并降低患者体质量，但对纤维化程度影响不大。正在进行的期临床试验（）主要终点是脂肪型肝炎的改善且不伴有肝纤维化的恶化，或肝纤维化的改善且不伴有肝炎的恶化，或首次出现复合终点的时间（个星期）；次要终点是
10、组织学、糖脂代谢血清学指标和体质量改善。是日本公司和美国公司联合开发的一种趋化因子受体（）双重拮抗剂。该药最初应用于艾滋病的抗病毒治疗，后发现与相似的免疫信号通路，遂将适应证扩大至。巨噬细胞可促进炎症发生、血管新生和肝星状细胞的活化，促使和纤维化进展；主要由肝星状细胞表达，引起肝纤维化。动物实验证实，在小鼠模型中可有效发挥抗炎和抗肝纤维化作用。回顾性临床研究显示，在患者中可有效改善胰岛素抵抗、肝脏炎症和肝纤维化进展。期临床试验（）表明，应用治疗年后，受试者肝纤维化程度改善，且未恶化的人数增加了两倍。接续开展的期临床试验（）旨在评估在合并肝纤维化的患者中的疗效和安全性，目前该试验已结束，但相关结果尚未公布。
