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1、无菌药物第一章 范畴第一条 无菌药物是指法定药物原则中列有无菌检查项目的制剂和原料药,涉及无菌制剂和无菌原料药。第二条 本附录合用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。第二章 原则第三条 无菌药物的生产须满足其质量和预定用途的规定,应当最大限度减少微生物、多种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目的的核心因素，无菌药物的生产必须严格按照精心设计并经验证的措施及规程进行，产品的无菌或其他质量特性绝不能只依赖于任何形式的最后解决或成品检查(涉及无菌检查)。第四条 无菌药物按生产工艺可分为两类：采用最后灭菌工艺的为最后灭菌产品；部分或所有工序采用无菌
2、生产工艺的为非最后灭菌产品。第五条 无菌药物生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入干净区,采用机械持续传播物料的,应当用正压气流保护并监测压差。第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在干净区内分区域（室）进行。第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素,拟定无菌药物生产用干净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到合适的动态干净度原则,尽量减少产品或所解决的物料被微粒或微生物污染的风险。第三章 干净度级别及监测第八条 干净区的设计必须符合相应的干净度规定，涉及达到“静态”和“动态”的原则。第九条 无菌药物生产所需的干净区可分为如下4个级别：A级:高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无
3、菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台（罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.4m/s(指引值)。应当有数据证明单向流的状态并通过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级干净区所处的背景区域。C级和D级：指无菌药物生产过程中重要限度较低操作环节的干净区。以上各级别空气悬浮粒子的原则规定如下表：干净度级别悬浮粒子最大容许数立方米静态动态（3)05m5.0m()0.5m50m级（1)352252020 B级3505290C级3200350290D级3529000不
4、作规定不作规定注:(）为确认A级干净区的级别,每个采样点的采样量不得少于立方米。A级干净区空气悬浮粒子的级别为IO4.8，以5.m的悬浮粒子为限度原则。B级干净区(静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5,同步涉及表中两种粒径的悬浮粒子。对于级干净区(静态和动态）而言,空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和IO 8。对于D级干净区（静态）空气悬浮粒子的级别为 。测试措施可参照ISO1444-1。(）在确认级别时,应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器,避免5m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中,应当采用等动力学的取样头。（)动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行,证明达
5、到动态的干净度级别,但培养基模拟灌装实验规定在“最差状况”下进行动态测试。第十条 应当按如下规定对干净区的悬浮粒子进行动态监测:(一）根据干净度级别和空气净化系统确认的成果及风险评估,拟定取样点的位置并进行平常动态监控。(二)在核心操作的全过程中,涉及设备组装操作，应当对级干净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）也许损坏尘埃粒子计数器时,应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级干净区监测的频率及取样量,应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时,由于产品自身产生粒子或液滴，容许灌装点5.0m的悬浮粒子浮现不符合原则的状况。(三）在B级干净区可采
6、用与A级干净区相似的监测系统。可根据B级干净区对相邻A级干净区的影响限度，调节采样频率和采样量。(四)悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试成果的影响。 （五）平常监测的采样量可与干净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。 (六）在A级干净区和B级干净区，持续或有规律地浮现少量 m的悬浮粒子时,应当进行调查。（七)生产操作所有结束、操作人员撤出生产现场并经120分钟（指引值)自净后,干净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”原则。（八）应当按照质量风险管理的原则对C级干净区和D级干净区(必要时)进行动态监测。监控规定以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质拟定,但自净时间应当
7、达到规定规定。(九)应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数,这些参数不应对规定的干净度导致不良影响。第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测措施有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟法)等。动态取样应当避免对干净区导致不良影响。成品批记录的审核应当涉及环境监测的成果。对表面和操作人员的监测,应当在核心操作完毕后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完毕后增长微生物监测。 干净区微生物监测的动态原则(1)如下：干净度级别浮游菌c/3沉降菌(f9mm）f 4小时(2)表面微生物接触(f55mm）cfu/碟5指手套
8、cu/手套级111B级5C级05025-D级200100-注:(1）表中各数值均为平均值。（2)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时,同一位置可使用多种沉降碟持续进行监测并累积计数。第十二条 应当制定合适的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当具体阐明成果超标时需采用的纠偏措施。第十三条 无菌药物的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。干净度级别最后灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部级高污染风险（1）的产品灌装(或灌封）级.产品灌装（或灌封）;2高污染风险(2)产品的配制和过滤;3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装(或灌封）;4直接接触药物的包装材料和器具最后清
9、洗后的解决。级1.轧盖;.灌装前物料的准备;3.产品配制(指浓配或采用密闭系统的配制)和过滤;.直接接触药物的包装材料和器具的最后清洗。注：（）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况;(2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。干净度级别非最后灭菌产品的无菌生产操作示例级背景下的级1.处在未完全密封(1)状态下产品的操作和转运,如产品灌装(或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3直接接触药物的包装材料（西林瓶、安瓿、胶塞）、器具灭菌后的装配以及处
10、在未完全密封状态下的转运和寄存;.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级1.处在未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运;2直接接触药物的包装材料、器具灭菌后处在密闭容器内的转运和寄存。C级1灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制;2.产品的过滤。级直接接触药物的包装材料、器具的最后清洗、装配或包装、灭菌。注：()轧盖前产品视为处在未完全密封状态。（2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在级或D级背景下的级送风环境中进行。级送风环境应当至少符合A级区的静态规定。第四章 隔离操作技术第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完毕。隔离操作器及其所处
11、环境的设计,应当可以保证相应区域空气的质量达到设定原则。传播装置可设计成单门或双门,也可是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应当特别注意避免污染。隔离操作器所处环境取决于其设计及应用,无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级干净区。第十五条 隔离操作器只有通过合适的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有核心因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，涉及常常进行必要的检漏实验。第五章 吹灌封技术第十七条 用于生产非最后灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装
12、置，人员着装应当符合AB级干净区的式样,该设备至少应当安装在级干净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到原则,在动态条件下，此环境的微生物应当达到原则。用于生产最后灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在级干净区环境中。第十八条 因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及成果的重现性、设备所处的干净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备核心区域内的操作,涉及灌装开始前设备的无菌装配。第六章 人员第十九条 干净区内的人数应当严加控制，检查和监督应当尽量在无菌生产的干净区外进行。第二十条 凡在干净区工作的人员（涉及清洁工和设备维修工)应当定期培训,
13、使无菌药物的操作符合规定。培训的内容应当涉及卫生和微生物方面的基本知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入干净区时，应当对她们进行特别具体的指引和监督。第二十一条 从事动物组织加工解决的人员或者从事与目前生产无关的微生物培养的工作人员一般不得进入无菌药物生产区,不可避免时,应当严格执行有关的人员净化操作规程。第二十二条 从事无菌药物生产的员工应当随时报告任何也许导致污染的异常状况，涉及污染的类型和限度。当员工由于健康状况也许导致微生物污染风险增大时,应当由指定的人员采用合适的措施。第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手,尽量减少对干净区的污染或将污染物带入干净区。第
14、二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的规定及操作区的干净度级别相适应,其式样和穿着方式应当可以满足保护产品和人员的规定。各干净区的着装规定规定如下：D级干净区：应当将头发、胡须等有关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采用合适措施，以避免带入干净区外的污染物。级干净区：应当将头发、胡须等有关部位遮盖,应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿合适的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。A/B级干净区:应当用头罩将所有头发以及胡须等有关部位所有遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手
15、套，穿经灭菌或消毒的脚套,裤腿应当塞进脚套内,袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服,不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。第二十五条 个人外衣不得带入通向B级或C级干净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级干净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测成果证明这种措施的可行性。操作期间应当常常消毒手套,并在必要时更换口罩和手套。第二十六条 干净区所用工作服的清洗和解决方式应当可以保证其不携带有污染物，不会污染干净区。应当按照有关操作规程进行工作服的清洗、灭菌,洗衣间最佳单独设立。第七章 厂房第二十七条 干净厂房的设计，应当尽量避免管理或监控人员不必要的进入。级干净区的设计应当可以使管理或监控人员从外部观测到内部的操作。第二十八条 为减少尘埃积聚并
