清洁验证管理规程

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1、I-文件名称清洁验证管理规程文件编号起草：年 月日审核：年 月日审核：年月日批准：年月日颁发部门质量部生效日期年 月 日分发部门质量部存档、生产部、生产车间、QC QA设备部目 的：设备容器具的清洗验证是证明按规定的清洗操作程序清洗后的设备和容器具，在使用该设备容器具进行生产药品时，没有来自上批/上品种产品及清洗过程所带来污染的风险，从而用该设备生产出来的药品是安全、纯净、有效的。它是防止交叉污染的有效措施。范 围：本规程适用于与药品直接接触的设备、容器具和管道等。责 任：验证小组成员内 容：i定义清洁验证Cleaningalidatio确文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合

2、 药品生产的要求；线1#洁CleaninigPlace通常指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动条件 下的清洁工作；最差条件WorSCase与理想条件对比，造成模拟产品清洁失败的最大可能的一种或者一系列 的条件，包含标准操作规程中工艺和环境的上下限，这种条件不一定要导致产品或工艺的失败。脏滞留时间DirtyHolcTime生产后至清洁前的设备保存时间。清洁有效期CleaHoldTime清洁后至生产前的设备保存时间。标的物Marker一个产品或清洁剂的成分，作为分析物对产品或清洁剂总量进行定量。半数致死量LRo：动物实验中导致 50%E亡的剂量。2清洁验证流程清洁验证的流程为：制定清洁S

3、O所培训一起草清洁验证方案（通过风险评估确定最差条件及验证策略）一确定标的物并制定可接受标准，开发并验证取样和检测方法一批准清洁验证方案并培训一执行验证程序（一般情况下连续三次）一完成验证报告一日常监控及变更 一再验证。3职责清洁验证是一个系统的工作，需要各部门的协同工作，验证小组主要由质量部、生产技术部、 生产车间、设备部、研发部等其他可提供技术支持的部门组成。QA是清洁验证的组织者，主要负责起草清洁验证方案，组织验证过程的实施，以及验证过程出现的偏差处理和变更控制，并负责验证数据的汇总和完成清洁验证报告；QC负责提供清洁验证中标的物分析方法验证工作，以及不同材质设备取样回收率试验，完成 清

4、洁验证的检测工作等；生产技术部：提供清洁验证的技术支持，负责提供生产工艺、审核清洁规程，协助QA完成清文件名称设备容器具清洁验证管理规程文件编号*洁验证方案、审核清洁验证报告等；设备部：提供清洁验证的技术支持，负责提供设备基本信息，协助QA成清洁验证方案、审核清洁验证报告等；生产车间：提供设备、容器具等难清洁点，按照批准的清洁规程进行清洁，协助质量部门完成清洁验证；研发部等其他可提供技术支持的部门：提供相应技术支持，协助完成清洁验证。4清洁验证前准备清洁验证前应汇总一些资料，以便进行充分的风险评估。4.1产品列表，包括该产品的批量、活性成分及其性状、在清洁剂中的溶解性、日治疗剂量及毒 理数据；

5、4.极备列表，包括设备材质、接触物料的内表面积及共用情况等；4.3青洁SOP包括详细的清洁方法（手工清洁、自动清洁或者半自动清洁）、清洁剂以及设 备的难清洁点。5风险评估风险评估贯穿于清洁验证的整个周期，清洁验证小组应通过充分的风险评估来确定清洁验证的 范围和程度，依此来制定详细的验证策略。5.1设备的评估药品生产过程中用到各种各样的设备，但并非所有的设备均需要清洁验证，即使该设备需要确 清洁验证，但也应通过评估选取那些部位进行清洁验证。一般情况下清洁验证只对于直接接触产品 的设备进行清洁验证。同时设备的评估还用考虑设备是否专用、设备的材质、设备的构造、设备的 功能等方面，例如同一个产品有几条

6、生产线，每条生产线的设备是平行的，那么可以选取一条生产 线的生产设备进行清洁验证。5.1.赧据设备的使用情况不同，分为专用设备和非专用设备，专用设备仅用于生产一个产品， 或单一产品线（如同一种 API的不同规格）。非专用设备是指一个设备用于生产不同处方的产品。 非专用设备的风险一般要比专用设备的风险要高，其清洁验证的限度等也越加严格，如果该设备的 不同产品的清洁方法一致，则可以通过最差条件选取原则选取最难清洁的物质最为标的物进行清洁 验证，如果该设备的不同产品清洁方法一致，那么不同的清洁方法均需要进行清洁验证。5.1.源料药的生产一般包括化学合成、析晶分离、干燥等步骤，其中在原料药生产较前的物

7、质 会在后续的溶剂洗涤、固液分离的过程中明显减少，带入最终成品的残留会很低。因此化学原料药 的污染评估应更多的考虑后续的精制工序。一般情况下原料药专用车间的合成设备不需要进行清洁 验证，只对后续的精制设备进行清洁验证。5.1.够功能原料药合成设备涉及到化学反应，各种物料及中间体种类很多，相对于同种产品不 同批次之间的残留风险，不同产品批次之间的残留风险更高，因此合成区的评估应考虑不同产品之 间的残留影响，其考虑的主要因素有：清洁难易程度、上批次产品的毒性/活性、其副产物及降解产文件名称设备容器具清洁验证管理规程文件编号*物、下一产品的最大治疗量、下一产品的批量、溶解度以及化学相互反应，还要评估

8、生产周期的长 度。可以根据相似的情况进行分组，相同清洁方法的设备分析出最差情况，并进行清洁验证。制定 合成区设备的可接受标准可以根据评估结果采取不同的可接受标准。5.1 .校备的评估还应包括取样方法、取样位置及取样数量，并最终确定取样计划。设备取样位 置应为有代表性的最难清洁的部位，微生物的取样位置选取设备底部或容易积水的部位，关键设备 和复杂设备化学残留取样和微生物取样位置将以简图或照片的方式进行描述，且取样位置至少一个。5.2 青洁规程的评估清洁规程是清洁验证的先决条件，验证小组应对清洁SOP行评估，确定清洁规程的有效性及可执行性，清洁规程是否规定了详细的清洁参数，是否清晰易懂，如果是人工

9、清洁，是否经过了有 效的培训。1.1.1 洁规程中一般分为小清洁和大清洁，对于阶段性生产的产品小清洁通常不需要进行清 洁，对于大清洁的验证除验证其清洁效果外，还需要对连续生产的批数或者可连续生产的时间进行 验证。1.1.2 青洁规程中应包括脏滞留时间（ DirtRolcTime的规定，清洁验证需要对其进行验证， 这需要联系生产部门，在生产结束后搁置一定时间，该时间应长于规定的脏滞留时间，然后按照既 定的清洁方法进行清洁，最后对其清洁验证。1.1.3 青洁工艺参数的验证，验证批次的清洁工作应尽量减少工艺参数（如规定清洁时间不少于5分钟，验证批次应保持清洁时间最长不超过5分钟）1.1.4 青洁规程

10、的评估需要考虑清洁人员的培训情况，是否所有的清洁人员进行了有效培训5.3标的物的选择5.3.标的物的选择主要针对化学残留以及清洁剂残留，如果清洁过程中用到清洁剂，则清洁验 证必须考虑清洁剂的残留影响，如果清洁剂为水，可不进行残留检测，通过目视干燥即可确认。如 果清洗溶剂成分比较复杂，则需要对清洗剂成分进行分析，并进行残留检测。5.3.2寸于原料药生产，大部分使用生产所用的有机溶剂依靠溶解能力去除残留物，因此不存在 交叉污染的风险，另一方面有机溶剂成分单一，且有机溶剂比水易蒸发，因此专用车间可以不进行 有机溶剂的残留检测，如果多功能车间，则需要考虑对其他产品的影响，通过评估风险来确定是否 进行残

11、留检测。5.3.&口果清洁溶解为酸性或碱性溶液，可以通过淋洗液或擦拭法的PH值来检测，因为最终还需要用水将酸性或碱性清洗剂冲洗干净。5.3.4寸于制剂车间或者多功能车间，如果清洁方法一致，可以通过选取最差条件进行清洁验证, 即选取最难清洁的产品作为标的物进行清洁验证。通过产品分组和评估，确定出风险最大的产品， 如果最差条件下能达到预定的清洁效果，那么其他情况也能达到预定的清洁效果。最差条件的选取 应考虑以下因素：最差条件选取原则：文件名称设备容器具清洁验证管理规程文件编号*清洁难易程度，因为物料的粘性、颜色等方面不同，表现为不同的清洁难易度；溶解性，残留物在清洁剂中的溶解度大小；毒性，以急性毒

12、性数据（大鼠口服的半数致死量LID。）表示毒性的大小来确定。分值清洁剂中溶解性清洁难易程度活性瘴性1分易溶很容易清洁低毒 500mg/kg2分溶解容易清洁中毒 50500mg/kg3分微溶较难清洁高度 150mg/kg4分难溶很难清洁剧毒 W 1mg/kg对以上3个标准进行打分，分值分别1分4分。三个标准的分值相乘获得的最大数值的产品为“最 差条件”。但如果发现某一个产品毒性较高，则应通过评估增加该产品作为 “最差条件”，并对其进行残 留检测。6可接受标准在清洁验证验证可接受标准主要包括目视标准、化学残留标准和微生物标准等其他可行的方法。6.1 目视可接受标准设备、容器具等按照清洁规程规定的方

13、法清洁结束后目视无残留，无异味，最终淋洗液澄清。 在可行的情况下用洁净的白色抹布或白手套擦拭设备表面，不得有残留。对与光线不足或者管道等 不易检查的部位需要借助高亮度手电筒辅助检查。6.2 化学残留可接受限度6.3 .可接受限度的计算方法清洁验证方案中需要用不同的方法进行残留可接受限度的计算，一般选取最低值作为可接受限 度，具体可根据以下五种方法进行，这五种方法适用于不同的条件，但方法一仅用于无较高毒性、 生物活性和致敏性的专用原料药生产设备。残留限度方法一：设备中的总残留限度 =最小批产量X0.1%,来源于ICHQ3新原料药中杂质“原 料药中单个未知杂质的含量限度应不大于0.1%”，该方法适

14、用于无较高毒性、生物活性和致敏性的原料药，且生产设备必须专用。MACO B 0.1%B：原料药的最小批量（m。残留限度方法二：10Ppm（则，即每1k而续产品中允许存在 10mg寺清洁产品，来源于FDA清洁验证指南和 APIC青洁验证指南，适用于换品种产品，且无具体毒性数据及日治疗量不能确定的情况，对于合成区设备的情况可以根据风险情况选取100Ppm:者100PpmMACO 10 B1Q每1kg后续产品中允许存在的 10mgH青洁产品即10mg/KgB：后续产品的总混量（m。；文件名称设备容器具清洁验证管理规程文件编号*MACO来源于APIC青洁验证指南，适残留限度方法三：基于治疗量计算允许最

15、大残留量用于换品种的日治疗量能确定的情况。MACO iMJoMDDMTDD待清洁产品的最低日治疗量（ m跃）；B：后续产品的总混剂量（m。；MDD后续产品的最大日治疗量（残留限度方法四：基于半数致死量m跃）；LD的的可接受标准标准，来源于 APIC青洁验证指南，适于无法获取准确的 PDE勺情况。MACONOEL MBSSF TDDnextNOELLD一50 BW2000NOEL无可见影响水平（ mg/daV ；MBS下个产品的最小批量（m。；SF安全系数，口服制剂一般选择200TDDnext下个产品的日治疗剂量（mg/day；LD50 50%勺动物半数致死量（mg/kg ;BW 一般成年人的体重以（一般以2000经验常数70kg十算）残留限度方法五：基于每天允许暴露值（PDE计算，来源于 EMA在共享设施中生产不同药品用风险辨识建立健康暴露限度指南，适用于产品MACOPD嗷据已知的情况。PDE MBSnextTDDPDE每天允许暴露值（mg/day