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1、Wilson 病又称肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)，本病于 1911 年首先由Wilson报道，此为一种常染色体隐性遗传性疾病，是先天性铜代谢障 碍性疾病。临床上以肝损害、锥体外系症状与角膜色素环等为主要表现。症状体征1. 本病通常发生于儿童期或青少年期，以肝脏症状起病者平均约年龄 11 岁，以 神经症状起病者约平均19岁，少数可迟至成年期。绝大多数患者先出现神经症 状，少数先出现肝脏症状，也有少数患者首发症状为急性溶血性贫血、皮下出血、 鼻衄、肾功能损害及精神症状等。起病缓慢，少数由于外伤、感染等原因呈急性 发病，最终都会出现肝脏及神经损害症状。2
2、. 本病突出的神经系统表现是锥体外系症状(1) 震颤是常见首发症状，自一侧手部开始，先为细小震颤，逐渐变为粗大震颤， 随意运动时加重，可呈静止性、意向性或姿势性震颤，往往几种震颤形式合并出 现，随病情进展震颤可波及四肢、头部及下颌等；(2) 构音障碍也常见，表现讲话声音低沉、含糊或嘶哑，缓慢或断续，严重时发 不出声来，是舌、唇、咽、喉和下颌运动减慢所致；流涎及吞咽困难也很常见， 是咽喉肌、舌肌及面肌肌强直所致；(3) 肌张力障碍累及面部及口腔肌肉时出现“面具脸”、苦笑貌、怪异表情或口 面部不自主运动等，累及肢体和躯干出现肢体僵硬、动作迟缓、手指运动缓慢、 屈曲姿势及变换姿势困难等，步态异常表现
3、起步困难、步履僵硬、拖曳而行，严 重者类似帕金森病慌张步态，肢体舞蹈样动作、手足徐动等也不少见；(4) 可有较广泛神经系统损害，如小脑损害导致共济失週及语言障碍，锥体系损 害出现腱反射亢进、病理反射和假性球麻痹等，下丘脑损害产生肥胖、持续高热 及高血压等；(5) 20岁前起病者常以肌张力障碍、Parkinson综合征为主，年龄大者常表现震 颤、舞蹈样或投掷样动作，症状缓慢发展，可阶段性缓解或加重，亦有进展迅速 者。3. 眼部损害由于铜在角膜后弹力层沉积，95%98%的患者可见K-F角膜环(Kayser-Fleischercorneal ring) ， K-F环位于角膜与巩膜交界处，在角膜内 表
4、面呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm。绝大多数见于双眼，个别见于单眼，神经 系统受累病人均可出现，有时需通过裂隙灯才可检出。以往认为晚期出现向日葵 白内障(sunflower cataract)，但Walshe观察15例新诊断的病人，11例(73.3%) 有此白内障，少数患者出现晶状体浑浊、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。4. 精神症状见于10%51%的患者，如以精神障碍为首发或突出症状易误诊为 精神病。早期可出现进行性智力减退、思维迟钝、学习成绩退步、记忆力减退、 注意力不集中等，可有情感、行为及性格异常，情感失常相当多见，患者常无故 哭笑、不安、易激动或骚动，对周围环境缺乏兴趣、表情痴愚和淡
5、漠等。若不及 时治疗，晚期可发展成严重痴呆，出现幻觉等器质性精神病症状。5. 肝脏症状 肝脏是本病首先受累部位，约 80%的患者发生肝脏症状，多表现 非特异性慢性肝病综合征，如倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、 脾肿大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷等。 10%30%的患者发生慢性活动性肝炎，少数表现无症状性肝脾肿大，或仅转氨酶 持续升高无任何肝脏症状。肝脏损害可使体内激素代谢异常，导致内分泌紊乱， 青春期延迟，女性月经丕调、闭经或流产史，男性出现乳房发育等。极少数患者 以急性肝衰竭起病，可能由于肝细胞内铜向溶酶体转移过快，引起溶酶体损害， 导致肝细胞
6、大量坏死。6. 肾脏损害 铜离子在近端肾小管及肾小球沉积，造成肾小管重吸收障碍，出 现肾性糖尿、多种氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿、高钙尿及蛋自尿等，少数患者 可发生肾小管性酸中毒，伴发肾衰竭。并可产生骨质疏松、骨及软骨变性等。7. 血液系统损害 极少数患者以急性溶血性贫血起病，大量铜从坏死肝细胞中 释放入血液，多见于青少年，大多数为致命性。部分患者因脾功能亢进导致全血 细胞减少，出现鼻衄、牙龈出血及皮下出血等。8. 大部分患者有皮肤色素沉着，面部及双小腿伸侧明显。可出现眼调节功能减弱、 集合能力及暗适应功能下降，发生心律失常等。Wilson 病临床表现复杂多样，往往造成诊断困难，为便于临床诊断及
7、鉴别诊断， 有文献将不同临床表现的 WD 患者进行归纳，分型如下：I 脑型 是以中枢神经系统症状为核心症状。(1) 广义肝豆状核变性型(Wilson型) 临床特征为：典型肝豆状核变性型； 发病年龄大多W14岁；肌僵直较重，表现为动作笨拙，言语纳吃和不清等, 震颤较轻或缺如;幼年往往有一过性黄疸史，病程常伴有轻度至中度肝脏损害, 晚期多发生高度黄疸、中高度腹水和严重肝功能损害。(2) 扭转痉挛型亦是以肌僵直为主征，但病程发展迅速，于短期内呈现中高度全身扭转痉挛状态，并早期发生四肢挛缩、畸形及语言严重障碍。此型亦可 归入肝豆状核变性型的急性进展型。(3) 舞蹈手足徐动型 是指以舞蹈运动、舞蹈-手足
8、徐动或舞蹈手足徐动-肌张 力障碍为初发症状和主要表现。早期常无明显的肝症状和震颤、肌僵直等锥体外 症状。本型特征为：多于儿童、少年期起病；主要表现为挤眉、弄眼、扭鼻、 咂嘴、摆头、扭颈等头面部不自主运动或/及四肢多部位扭转、舞动等异常运动， 临床表现酷似小舞蹈病。肌张力减低或轻度铅管样增高不等。随病程进展，常可 能转为典型肝豆状变性型。(4) 假性硬化型 临床特征为：大多于20岁以后起病；以姿位性震颤为主 的全身震颤进行性加重，而肌僵直较轻；肝脏症状较轻，出现也迟，一般达末 期才发生明显肝脏损害的临床表现。(5) 精神障碍型 大多数各型的 WD 患者在病程中都程度不等地伴有欣快、情绪 不稳、性
9、格暴躁或主动性减少等症状。而精神障碍型是指以重精神病样症状为初 发症状或核心症状者。主要症状如狂躁或抑郁、有丰富幻觉或/及妄想，可有拒 食、毁物、自伤、伤人等行为。II脊髓型与肝性脑脊髓型脊髓型的临床特征为：大多于1020岁起病；以进行性两下肢对称性痉挛 性截瘫为主征，少数可并发末梢神经病变。本型多数同时伴有慢性肝脑综合征， 后者称作肝性脑脊髓型。III骨-肌型Dustur 首先报告一组 9 例印度裔的青少年 WD 患者，临床以佝偻病样骨骼改变和 肌病样表现为特征，而脑症状和肝症状较少、较轻，称做骨-肌型肝豆状变性。 国内有报告观察11例中国人骨-肌型患者，具有以下特征：发病年龄520 岁，平
10、均11.18岁；常以骨关节疼痛、四肢近端为主的肌无力、肌萎缩等骨- 肌症状为首发症状；早期较少并有神经症状与肝脏症状；病程进展缓慢，入 院时平均病程5年；如不进行有效排铜治疗，则随病程进展亦可出现肌僵直、 语言不清等锥体外系症状。W.内脏型与脑-内脏混合型(1) 腹型肝豆状变性 临床特点为：大多于510岁前突然起病；病程急剧 进展，迅速出现明显食欲不振、高度黄疸和腹水；多于起病后 24 周内死于肝 功能衰竭。常易被误诊为暴发性肝炎。(2) 肝型与脑-肝型 肝型的临床特征为：起病隐袭，进展较缓慢；表现为 食欲不振、轻度黄疸、少量腹水或脾功能亢进等症状；实验室检查，可有ALT 轻至中度增高，血浆总
11、蛋自降低，尤其白蛋白降低和球/白倒置明显；B超示 各型肝豆状变性的肝脏特殊声像图。多数患者在上述肝脏症状加重过程渐渐出现 锥体外系为主的中枢神经症状，则称肝-脑型。(3) 肾型与肾-脑型 以下肢水肿、尿蛋自增多、肉眼或镜检下血尿为首发症状 而无明显神经症状和肝脏症状者称肾型。脑型WD患者在病程中出现蛋白尿、血 尿等肾脏损害或/及肾功能障碍者称肾-脑型。用药治疗1. 本病一经诊断或患者出现神经系统体征前就应进行系统治疗，有效防止病情发 展，治疗愈早愈好。注意减少食物含铜量(Vlmg/d)，限制含铜多的饮食，如坚 果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳和螺类、蜜糖、动物肝和血等。 咼氨基酸、咼
12、蛋白饮食能促进尿铜排泄。2. 药物治疗 包括驱铜药、阻止肠道对铜吸收与促进排铜药，患者应选择一种 适宜药物终生服药。一些女性患者怀孕期神经系统症状进展，铜代谢无明显变化。 尽管WD病人铜代谢障碍无法彻底治疗，但阻断铜沉积病理过程，神经系统体征 可得到一定程度改善，K-F环消失，肝功能恢复等。铜螯合物(copper chela ting agen t)包括：(1) D -青霉胺(D-penic ill amine):为首选，可络合血液及组织中过量游离铜从尿 中排出，在肝中与铜形成无毒复合物，消除游离铜毒性，诱导肝细胞合成有去铜 毒作用金属铜硫蛋白(copper me tallo thionein
13、)。成人剂量1.01.5g/d，儿童 20mg/(kgd) 口服，3次/日。首次使用应作青霉素皮试。有时需数月起效，动 态观察血清铜代谢水平及裂隙灯检查K-F环作为疗效监测指标。少数患者有发 热、药疹、白细胞减少、肌无力及震颤等暂时加重现象，极少数发生骨髓抑制、 狼疮样综合征、肾病综合征等严重毒副作用。终止治疗后无毒复合物会解离重新 产生毒性，应与病人和家属交代突然停药可使病情加重，经常听取病人用药反应。 中、重度WD病人用足量D-青霉胺治疗,症状也常不能在数周或数月内好转,10% 50%的病人用D-青霉胺后神经系统体征仍会加重，重要的是不能中断用药。曾报 道一例WD病人治疗后数周突然死亡，可
14、能与铜在心脏传导系统沉积有关。少数 病人在治疗开始时易出现痫性发作。(2) 锌剂:竞争抑制铜在肠道吸收,增加粪铜和尿铜排泄。常用锌剂如醋酸锌(zinc ace tat e)10 0150mg/d，3次/日，餐前1小时服用；硫酸锌、葡萄糖酸锌及甘 草锌等也可选用。偶有恶心、呕吐等轻度副作用。(3) 硫化钾：使铜在肠道形成不溶性硫化铜排出体外，抑制铜吸收。2040mg 口 服，3次/日。(4) 三乙基四胺(triethylene teramine):成人1.2g/d，副作用小，用于青霉胺 严重毒副反应患者，但药源困难，价格昂贵。(5) 其他络合剂：二巯基丙醇(BAL)：成人2.55mg/(kg d
15、),分12次深部 肌内注射。20世纪5060年代曾治疗WD,副作用较多，目前很少应用；二巯 基丁二酸钠(Na-DMS)：是含双巯基低毒高效重金属络合剂，能结合血游离铜、组 织中与酶系统结合铜离子，形成硫醇化合物经尿排出，用量1g,溶于10%葡萄糖 液40ml缓慢静脉注射,12次/日，57日为一疗程，间断用几个疗程，排铜 效果优于BAL,副作用较轻，包括牙龈出血及鼻衄，口臭、头痛、恶心、乏力及 四肢酸痛等；二巯丙磺酸(DMPS):解毒作用与BAL相似，排铜效果较BAL强， 毒性较低；四巯钼酸胺(ammonium tetrathiomolybdate, TM):在肠粘膜中形 成含铜及白蛋白复合物，
16、后者不能被肠粘膜吸收，随粪便排出，TM还能限制肠 粘膜对铜吸收，剂量20mg, 6次/日，三次在就餐时服用，另三次在两餐间服用， 最大量可增至每次60mg；过量钼可能滞留在肝、脾及骨髓内，不能用TM维持治 疗；副作用较少，主要是恶心、呕吐、腹泻及食欲不振等。多数患者用驱铜剂(decopperingage nt)后神经系统症状可获改善。为防止贫血应同时服用维生素 B6(pyridoxine)20mg，3 次/日。3. 对症治疗 肌强直和震颤可用安坦或金刚烷胺，症状明显可用复方L-dopa； 精神症状明显可用抗精神病药，抑郁症状明显可用抗抑郁药，智力减退可用促智 药。无论有无肝损害，均需护肝治疗，可用肝泰乐、肌苷及维生素 C 等。4. 中医治疗 中医认为本病属肝阴不足，肝风内动，可用肝豆片 1号及肝豆汤 由大黄、黄连、姜黄、金
