病毒致癌学说的确立

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1、病毒致癌学说的确立病毒致癌学说终于在 20世纪60年代得以验证，并在 21世纪初加以确立，从而加速了人类征服癌症的步伐。2008年诺贝尔生理学或医学奖授予艾滋病毒（HIV）的发现人一一法国学者吕克？蒙塔尼埃与弗朗索瓦丝？巴尔西诺西和人类 乳头状瘤病毒（HPV）的发现者一一德国学者哈拉尔德？楚尔？豪森。这些病毒引发肿瘤的详细研究成果，为揭示恶性肿瘤 的发生机制及治疗与预防开辟了科学途径。豪森由生于1936年，1972年担任德国埃朗根纽伦堡 大学病毒学教授。现任职于德国癌症研究中心主任，并曾担 任该中心主任。蒙埃尼埃生生于1932年；巴尔-西诺西生生于1947年。 自20世纪70年初以来，他们一直

2、在巴斯德研究所，这座法 国诺贝尔奖的摇篮工作。病毒致癌学说的提由20世纪初病毒学家就认识到病毒能引起癌症。1911年,美国人鲁斯将鸡结缔组织肉瘤的无细胞滤液注射于健康鸡， 使后者产生了同样的肿瘤，便提由“一种滤过性因子能引起癌症”假说。这种被他称为 No.1肿瘤病毒，可以通过鸡胚 不断传代；他将这种滤过性因子称为肿瘤病毒，命名为鲁斯 肉瘤病毒。然而，鉴于当时尚没发现癌症的传染性，这个假 说便认为是奇谈怪论，而束之高阁。直至50年代随着微生物遗传学进展，导致对肿瘤病毒概念的重新解释；奥些病毒 可以将自己的遗传物质掺入细胞，但并不杀死细胞，也不抑 制细胞的复制，病毒的遗传材料掺入宿主细胞的遗传材料

3、 后，就成为一种新的遗传基因，从而使莫些细胞的特性发生 永久性的改变。这种假说可以解释肿瘤病毒为何能使正常细 胞转化为癌细胞而且在同一时期，人们又发现许多种引起哺 乳动物恶性肿瘤的病毒。鉴此，事隔 55年后的1966年诺贝 尔生理学或医学奖才颁发给这位年已81岁的老鲁斯。1970年美国人巴尔的摩与特明对鲁斯肉瘤病毒研究后 查明，该病毒的遗传信息是一条 RNA ,体内酶系为逆转录酶。 这个发现证明了致癌性 NRA病毒侵入宿主细胞后，先经逆 转录酶的作用，将RNA逆转成与该 RNA互补DNA(cDNA), 然后再整合到宿主细胞染色体中，使后者转化为癌细胞。两 位癌病毒专家荣获了 1975年诺贝尔生

4、理学或医学奖。病毒致癌学说的验证与确立一一艾滋病的发现1980年圣诞节前，美国加州洛杉矶西奈山医院医生遇到1例罕见的卡氏肺囊虫肺炎病例，经用复方新诺明治疗无效而死亡。1981年初美国疾病控制中心(CDC)又报告了在纽约 和旧金山等地的男性同性恋患者中卡氏肿囊虫肺炎和卡波济肉瘤而死亡的4个病例。1981年6月，CDC首次报道了 这5例因免疫功能缺损而发生死亡的病例，人们意识道，一 种凶险的新型传染病一超级癌症已降人间。究竟是那一种恶 魔引发这种超级癌症呢 ？1983年初法国巴斯德研究的蒙塔尼埃与巴尔西诺西首先从一名患有淋巴结综合症 (LAS)病人的肿大淋巴结的 T 细胞培养物分离到一种逆转录病毒

5、，鉴定由这种病毒的结构蛋白P19、核心蛋白 P24和P15、逆转录酶蛋白 P66和P51、 外膜蛋白gPl20和跨膜蛋白gP41等。之后又在患者体内检测 到LAS抗体。他们确定这种逆转录病毒为本病的病原体，当时称为淋巴结病相关病毒(LAS) o 1983年5月，他们的论文 发表在美国著名的学术期刊科学上。1986年5月国际病毒分类委员会将两位获奖者发现的病 毒命名为人类免疫缺陷病毒 (HIV)。世界卫生组织在第 3届世 界大会上宣布HIV作为艾滋病(AIDS)病毒的正式病名。获奖者的研究证实：HIV患者血液内辅助性 T细胞(Th) 下降至几近于零，便确定这种病毒主要侵犯 Th。Th细表表 面含

6、有CD4糖蛋白分子而称为 CD4+细胞(Th)。CD4是HIV 外膜糖蛋白的受体，使细胞受染而阻碍增殖。HIV为慢病毒属病毒(lentivirus),直径100200nm,呈 椭圆形或圆柱形，具单股 RNA,外有类脂包膜，核中央位， 圆柱状，含Mg2+依赖性逆转录酶。可在体外淋巴细胞系中 培养。病毒对外界抵抗力较弱，加热56c 30分钟和一般消毒剂均可灭活，但对紫外线不甚敏感。HIV有HIV- I和HIV- n等两型，两者在基因结构有部 分同源性，但hiv - n主要分布于西非，可致病，致病性较 HIV I 弱。HIV I 共有 A、B、C、D、E、F、G、J、H、 。等9种亚型，以B型最常见

7、。获奖者对HIV是一种嗜T细胞病毒(STLV)的发现，导 致了艾滋病起源的探明。1984年美国癌症研究中心的罗伯特、盖洛从艾滋病人体内分离由一种逆转录病毒，由于它的嗜T细胞特性，故命名为嗜T淋巴细胞病毒田型(HTLV- m )o与此同时，美国加州 大学的莱维也从病人末梢血液中分离由一株病毒命名为艾 滋病的相关病毒(ARV) o经鉴定，以上三株病毒从形态学、蛋白质结构、基因表达，对CD4细胞的攻击性及逆转录酶等方面都是相同的。就把HTLA-m、LAV、ARV确定为艾滋病的病源体，统一称 为逆转录病毒，属于 RNA病毒Lenti病毒亚科。1986年，国际微生物学会及病毒分类学分将HTLV-m/LA

8、v命为人类免疫缺陷病毒-m/LAv,从而统一解决了这种病原体的病名问题获奖者的发现，使一些病毒遗传学家探明了艾滋病的起 源。在寻找与HIV相关的猴病毒中，发现了与人类逆转录病 毒相当的灵长类逆类嗜 T淋巴细胞病毒：HTLV- I及HTLV- II。组成STLV的基因物质与HTLV十分相似，其核昔酸序 列有90%95%与HTLV同源或相同。除此之外，猴及人类 病毒还具有相似的生物特征。关于HTLV起源的一个学说认为非洲 STLV及HTLV的 基因序列中有5%的差异。正是这种差别排除了 4000万年前 在始新世纪时，从旧大陆灵长类分化由来新大陆灵长类后的 任何时期内从猴的病毒转移给人类。HTLV有

9、可能是很久以前从感染灵长类祖先的莫一病毒进化而来。如果属实，由于 至今这两种病毒的差异不到5%,那么，STLV及HTLV在各自的宿主内平行进化，应认为实际上是相同的。这提示可 能是灵长类动物在过去的 4000万年内已经将STLV传染给了 人类。从检测抗体可以知道猴免疫缺陷病毒（SIV）与HIV相关。它可以感染CD4淋巴细胞，SIV蛋白的生化与生理特性和 HIV蛋白特性极相似。有关分子学研究证实，HIV实际上已存在了几百年，这么长的时间适应于人群，而到近年来才引起流行是不可思议的。因此，提由来源于动物的学说。那么病毒又是如何传染给人的呢 ？几百年前，非洲青猴体内的HTLV-I、n转变为HTLH-

10、 出后传播给人类。HIV长期存在于人类，但只限制在少数人群中。近年来 由于迁居方式，如由非洲农村迁往城市，静脉注射毒品和同 性恋等因素，促使 HIV感染蔓延。HIV是一种感染人类的逆转录病毒新的变种。有许多疾 病的病毒原学至今仍属怀疑或尚未确定。这些疾病的莫些特 征很像是由慢病毒引起。可以想象，HIV是一种新的，既往未能明确的人类慢病毒的近亲。获奖者对艾滋病毒的发现，令人们悟生：艾滋病起源于 中非国家的农村，20世纪70年代初，大批农村人口流入城 市，由于性生活混乱及静脉注射毒品等原因，在城市迅速传 播。19721973年有人在乌干达西尼尔地区收集75份血清,其中50份含有HIV抗体，可以看由

11、HIv不是偶然一时性现 象，而是长期广泛的流行和感染的结果。这样高水平抗体的 测由，表明人群中早有 HIV存在。在70年代中期，病原体 传入城市，由于娼妓、同性恋、静脉注射毒品等因素使得 HIV迅速传播，而且在传播过程中，病毒在遗传学上发生突 变，变得致病性极强。以后，这种病毒从中非传入加勒比海 地区的海地。70年代中、后期，由于海地男性到妓院冶游等原因，美国同性恋者将此病毒带回美国瑞典卡罗林斯卡医学院 6日在新闻公报中说，发现艾滋 病病毒是“从生物学上了解艾滋病和其反逆转录病毒疗法的 首要条件”，两名法国人的工作“导致了艾滋病病诊断和血 液产品筛选方法的由现，艾滋病预防与治疗的结合有效减缓

12、了艾滋病的流行，并大幅提高了艾滋病患者的平均寿命”。不过，目前仍没有有效的艾滋病疗法和疫苗。值得一提的是，巴尔西诺西与蒙塔尼埃得到了美国科 学家盖洛的帮助，才真正确认HIV就是他们要寻找的艾滋病 病毒。后来，双方一度为到底谁是艾滋病病毒的发现者争论 不休，这一争论曾引起法国和美国两个国家之间的法律甚至 外交纠纷。不过，诺贝尔奖评审委员会说，在科学界，对蒙 塔尼埃和巴尔西诺西首先发现艾滋病病毒这一点没有争 议。双方的争论实际上集中在这之后的诸如诊断工具开发等 事务上，但这都以发现病毒为基础。致癌的DNA病毒：人乳头瘤病毒(PHV)的发现豪森对人乳头状瘤病毒的发现，不仅确认了除逆转录 RNA病毒是

13、引发恶性肿瘤的罪魁，一些DNA病毒也是致癌的另一种元凶，并使宫颈癌成为迄今病因最明确的一种癌 症。从20世纪70年代开始，这位攻研究病毒致癌的课题获奖者，开始人研究人类乳头瘤病毒。他采用分子技术发现， HPV为双股DNA病毒，有60个不同的型别，相互之间存在 着DNA序列差异。HPV属乳多空病毒科，在人类广泛传播， 可引起皮肤和黏膜肿瘤而且和生殖道恶性病变关系密切。1976年，豪森用HBV探针分子杂交实验证实在 HPV基 因的所有开放读码框架，均存在于其中一条DNA链上在与转化有关的基因里，E6和E7在体外可能使细胞发生恶变， 并可在人宫颈癌细胞中检测到。 E2基因生物与的莫个启动结 合，参与

14、早期基因的表达。DNA肿瘤病毒包括乳头多瘤空泡病毒科、腺病毒科、泡疹病毒科、痘病毒科及肝炎 DNA病毒科等五大类，其中乳 头多瘤空泡病毒科乳头瘤病毒属下的人乳头状瘤病毒(HPV)是一类特异性地感染人皮肤、黏膜的共价双链环状DNA病毒，在电镜下呈球型、无包膜的20面体立体对称结构，直径约为55nm,有72个壳粒。病毒基因组含有大约 8, 000 个碱基对，分子量为 5.2X 106。HPV共有200多种类型，目 前已鉴定分离了 80多种，并发现了宫颈癌等许多人类恶性 肿瘤的发生与HPV感染有关。按与恶性肿瘤发生的密切程 度可将HPV分为高危型、中危型和低危型，其中高危型(如16、18亚型)与宫颈

15、癌及食管癌、肺癌、外生殖器部位的皮 肤癌、恶性黑色素瘤癌结肠癌、肾癌、鼻癌、中耳癌、喉癌、前列腺癌、胃癌、口腔鳞癌等恶性肿瘤密切相关；低危型（如6、11、42、43、44亚型）与尖锐湿关疣等良性疾病相关；中 危型（如31、33、35、45、51、52、56亚型）介于二者之间。上世纪90年代，豪森大体上阐明了 HPV的致癌机制。HPV DNA约含有约8000个碱基对，其基因组结构可分为3个功能区域，分别是早期蛋白编码区（ER）、晚期蛋白编码区（LR）和长控制区（LCR）。ER 区编码 E1、E2、E3、E4、E5、 E6、E7等6种早期蛋白，提供病毒 DNA复制、转录、翻译 调控和转化所必需的信息， 其中E1主要与病毒DNA复制有 关，E2与病毒DNA转录的反式激活有关，E4与病毒和细胞 结合有关，E5影响细胞生长因子受体，E6、E7主要与病毒的细胞转化功能及致癌性有关，是病毒的主要癌蛋白，在肿 瘤的发病机制上起着重要作用。LR区L1、L2分别编码病毒主要和次要衣壳蛋白，组成病毒外壳。LCR区是变异最多的区域，对病毒的复制及转录起调节作用。豪森研究证实了宫颈癌与 HPV之间的密切联系并使医 学界确认，几乎所有的宫颈癌都是由HPV引起，其中，大部分病例可归咎于两种亚型的 HPV即HPV16和HPV-18。 除上过两种亚型之外其他一些亚型的HPV病毒也能导致宫颈癌，其