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1、高分子材料靶向给药系统研究进展高分子材料靶向给药系统研究进展摘要： 综述及讨论近年来新材料在靶向给药系统载体材料方面的应用及存在问题。靶向给药系统(targeting drug delivery system)能够选择性作用于病变部位，控制药物的分布与释放，提高药效和降低毒副作用，已成为癌症治疗领域的研究热点之一。关键词：靶向给药系统；药物载体；合成高分子材料Research progress of high polymer material in targetingdrug delivery systemAbstract：to review high polymer materials fo
2、r target drug delivery system and disscuss the present obstacles. Targeting drug delivery system is one of the most concerned research fields in cancer treatment because it can bind selectively and react with the target diseased sites at the cellular or subcellular level ， making distribution and re
3、lease of drugs in a controlled manner,thus enhance therapeutic effects and reduce toxic and sideefects on normal cells.Key words：targeting drug delivery system；drug carrier；synthetic polymer； 引言靶向给药系统( targeting drug de livery systems,TADS )是指药物载体通过局 部或全身血液循环而使药物选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞 内结构并在该靶部位发挥治疗
4、作用的给药系统 , 近年来靶向给药系统的研究已 经成为国内外药剂学研究的重点之一。靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性, 增加药物对靶细胞的指向性 , 降低对正常细胞的毒性, 使药物具有药理活性的 专一性, 减少剂量, 提高药物制剂的生物利用度, 适于临床运用。近年来, 提高 抗癌药物的局部浓度及对癌细胞的选择性 , 减少全身的毒副反应方面的研究取 得了明显的进展。近年对于不同合成或天然的载体材料的研究占据了整个药剂学研究领域。因 此，本文查询了靶向给药系统载体材料方面的相关文献，对新型高分子靶向给药 载体材料的研究与应用作以综述。1 高分子靶向给药系统载体材料的类型及其应用1.1 合成高分子
5、聚合物材料及其应用生物医学工程及材料学领域对于可降解的合成高分子材料的研究与开发为 药剂学提供了大量生物相容性良好的药物载体材料。1.1.1 聚合物胶束聚合物胶束是一类由两亲性共聚物形成的胶束体系。在水溶液中，当两亲性嵌段共聚物或A-B型接枝共聚物的亲水嵌段长度较长时，共聚物能形成核-壳结构 的球形胶束1 。胶束内核由疏水嵌段形成，外面覆盖了一层亲水性嵌段链，对 疏水性内核起稳定作用。两亲性聚合物的临界胶束浓度(CMC)值越低，形成的胶 束在介质中就越稳定，即使在低浓度下，也能保持胶束状态。从临床应用的角度 看，这是聚合物胶束的一个重要特征。因为载药的胶束进入血液循环后，会被血 液稀释，如果C
6、MC值很高，胶束就会解聚为单体，包封于其中的难溶性药物就会 在血液中析出，而不能靶向肿瘤组织。聚合物胶束作为药物载体具有以下的特点 2,3:疏水性内核可以包封难溶性药物，载药量大，对药物具有控释作用。 亲水性外壳为胶束提供了有效的空间保护，同时决定了胶束的表面特征(如亲 水性和荷电性等)，还为胶束的进一步修饰(如连接靶向配基)提供了合适的活性 基团。这些特点决定了胶束的体内特征，如药动学、组织分布、生物相容性、循 环时间、表面吸附和黏附以及靶向性等性质。目前，胶束的亲水性嵌段应用PEG比较普遍，其他的亲水性嵌段也有少量报 道。而所用的疏水嵌段种类则比较多样，包括：环氧丙烷、L-赖氨酸、天冬氨酸
7、、 B-苯甲酰-L-天冬氨酸、Y苯甲基L-谷氨酸、己内酯、D，L-乳酸、精氨和磷 酯酰乙醇胺(PE)等。一些抗癌药物如阿霉素、紫杉醇、喜树碱等已有采用聚合物 胶束作为给药载体进行体内外靶向给药研究的报道。1.1.2 骨靶向高分子米粒阿仑膦酸盐(alendronate, ALD)属二磷酸盐药物，临床主要用于治疗骨质疏 松症，其抑制骨吸收和增加骨量效果显著，且进入体内后主要沉积于骨代谢活跃 部分，具有自动靶向作用。但研究发现，ALD经静脉给药后，因体内瞬间血药浓 度过高而易发生吞噬反应，从而使药物大多沉积于脾脏和肝脏等非钙化部位。因 此，目前临床应用主要为ALD的口服制剂，但最新研究显示，ALD等
8、二磷酸盐类药 物的口服生物利用度较低，且具有明显的胃肠道损伤等不良反应。李波等以天然大分子材料明胶为载体，采用凝聚相分离法制备了ALD-明胶纳米 微粒。其制备工艺为：取10 ml 1%明胶溶液，加入0. 5%吐温-20中，在200 rmin-1搅拌状态下，滴加25%硫酸钠约7 ml，使明胶溶液去溶剂化，直至出现 持续混浊(浊点)。然后逐滴加入异丙醇约1.2 ml至混浊消失。加人25%戊二醛 0.1m l交联，并于高速搅拌下加入适量12%偏亚硫酸钠。避光透析2h，适量乙醚 洗涤后，挥去乙醚，于2 mmHg、-40C条件下冻干24h。即得淡黄色海绵状ALD- 明胶纳米微粒。这种ALD纳米制剂可降低
9、体内瞬时药物浓度，延长二磷酸盐类在 体内的滞留时间，提高药物的利用率，并从根本上避免毒副作用的发生。体外释 药实验和酶降解反应表明，ALD-明胶纳米微粒具有缓释性和体内易降解性。1.1.3 树枝状聚合物树枝状聚合物（dendrimer），种新兴的具有单分散性、球状外形和表面众 多官能团的高分子，在药物的控制释放和靶向传递以及疾病诊断等多方面得到了 广泛应用。药物分子既可以物理包封于聚合物的内部空腔中，也可以通过化学偶 联与表面官能团共价结合。它与药物的偶联能保护药物免受体内外的化学降解和 酶解、屏蔽抗原作用点、降低肾小球过滤，从而提高稳定性和血液循环时间，降 低用药剂量并在一定程度上实现药物的
10、控制释放和被动靶向6-11。其表面高反应 活性的功能团不仅能够携载足够量的药物，在靶细胞表面或周围形成较高的药物 浓度，还很容易被配体、造影剂修饰，具有广阔的应用前景。在国外新近关于树 枝状聚合物的研究中，很多将其应用于抗癌药、抗病毒药、抗菌药、疫苗、基因 类药物、核磁共振造影剂等，也广泛用于注射、口服、眼部、经皮给药等靶向给 药系统中。1.2 常用的天然高分子材料常用于纳米颗粒制备的天然高分子及其衍生物可分为蛋白类（白蛋白、明胶 和植物蛋白）和多糖类（纤维素和淀粉及其衍生物、海藻酸盐、壳多糖和脱乙酰壳 多糖等），如按来源则可分为动物来源和植物来源的高分子。1.2.1 多糖类高分子材料以天然多
11、糖类化合物为材料的靶向给药系统不受个体饮食、疾病、生理差异 等因素的影响，只被结肠菌群特有的糖苷酶所降解，从而具有定位准确、特异性 好和安全可靠等优点，成为口服结肠定位释药系统的主要研究方向。果胶（Pectin）是从植物组织中提取的一种天然高分子聚合物，主要是D-半乳 糖醛酸通过a-1,4-糖苷键联接，含有少量鼠李糖、阿拉伯糖和半乳糖等其他中 性糖12，其中部分半乳糖醛酸被甲酯化。果胶是一种酸性多糖，能被结肠细菌群 所产生的a-葡萄糖苷酶酶解而显示出其结肠定位释放的功能。Ashford】 等通过体外试验证明，以高甲氧基果胶（果胶USP ）作包衣材料的载 药体系能保护药物核心在胃肠道不释放而在结
12、肠经酶解释放药物。Y扫描技术研 究也表明，果胶包衣药片在所有志愿者的结肠部位分解并释药，说明果胶能够作 为结肠靶向给药载体。1.2.2 蛋白质类蛋白质类高分子载体材料主要包括动物源蛋白如牛血清白蛋白、明胶等，是 最早用于靶向给药系统载体材料的蛋白质。植物蛋白如豌豆球蛋白，玉米醇蛋白， 小麦醇溶蛋白等等14。 白蛋白和明胶是人们非常熟悉的动物来源蛋白类高分子， 相对而言人们对植物蛋白一般了解不多。植物蛋白包括植物白蛋白、球蛋白、 醇溶谷蛋白和谷蛋白4种，与动物蛋白相比，植物蛋白更易于处理、也更价廉。 2 结语目前，可生物降解的高分子聚合物和天然的大分子体系作为新型给药系统的 载体材料的产业化仍需
13、要进一步的研究与开发。两类材料也各有利弊，天然高分 子材料毒性低，生物相容性好，但成分比较复杂，且纯化困难；高分子聚合物纯 度高，性能容易控制，可选择性强，但存在溶剂残留和未知毒性，生物相容性较 天然高分子差的缺点。因此对于不同类材料的开发应该系统深入，有针对性的突 破产业化瓶颈，为靶向给药新剂型的临床应用奠定基础。相信，随着新材料、新 方法、新技术的不断涌现，基于合成聚合物和天然高分子材料（尤其是可生物降 解的聚合物和植物蛋白）制备纳米颗粒将得到更加广泛的关注。3 参考文献1 Torchilin VPStructure and design of polymeric surfactan t-
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